El receptor GABA A ( GABA A R ) es un receptor ionotrópico y un canal iónico controlado por ligando . Su ligando endógeno es el ácido γ-aminobutírico (GABA), el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central . Al abrirse, el receptor GABA A es selectivamente permeable a los iones cloruro (Cl - ) y, en menor grado, a los iones bicarbonato (HCO 3 - ). [1] [2] Dependiendo del potencial de membranay la diferencia de concentración iónica, esto puede resultar en flujos iónicos a través del poro. Por ejemplo, en condiciones fisiológicas, el Cl - fluirá dentro de la célula si el potencial de membrana es mayor que el potencial de equilibrio (también conocido como potencial de inversión) para los iones de cloruro si el receptor está activado. [3] Esto causa un efecto inhibidor sobre la neurotransmisión al disminuir la posibilidad de que ocurra un potencial de acción exitoso en la célula postsináptica. El potencial de inversión del potencial postsináptico inhibidor (IPSP) mediado por GABA A en solución normal es de -70 mV, en contraste con el IPSP de GABA B (-100 mV).
El sitio activo de la GABA A receptor es el sitio de unión para GABA y varios fármacos como muscimol , gaboxadol , y bicuculina . [4] La proteína también contiene varios sitios de unión alostéricos diferentes que modulan indirectamente la actividad del receptor. Estos sitios alostéricos son el objetivo de varios otros fármacos, incluidas las benzodiazepinas , no benzodiazepinas , esteroides neuroactivos , barbitúricos , alcohol (etanol), [5] anestésicos inhalados , kavalactonas.y picrotoxina , entre otros. [6]
Los receptores GABA A se encuentran en todos los organismos que tienen un sistema nervioso. Hasta cierto punto, los receptores se pueden encontrar en tejidos no neuronales. Debido a su amplia distribución dentro del sistema nervioso de los mamíferos, desempeñan un papel en prácticamente todas las funciones cerebrales.
El complejo proteico ionotrópico del receptor GABA A es también el objetivo molecular de la clase de fármacos tranquilizantes de las benzodiazepinas . Las benzodiazepinas no se unen al mismo sitio receptor en el complejo proteico que el ligando endógeno GABA (cuyo sitio de unión se encuentra entre las subunidades α y β), sino que se unen a distintos sitios de unión a las benzodiazepinas situados en la interfaz entre α y γ. -subunidades de las subunidades α y γ que contienen receptores GABA A. [7] [8] Si bien la mayoría de los receptores GABA A (los que contienen subunidades α1, α2, α3 o α5) son sensibles a las benzodiazepinas, existe una minoría de GABA Areceptores (que contienen subunidades α4 o α6) que son insensibles a las 1,4-benzodiazepinas clásicas, [9] pero en cambio son sensibles a otras clases de fármacos GABAérgicos como los neuroesteroides y el alcohol. Además , existen receptores periféricos de benzodiazepinas que no están asociados con los receptores GABA A. Como resultado, la IUPHAR ha recomendado que los términos " receptor BZ ", " receptor GABA / BZ " y " receptor omega " no se usen más y que el término " receptor de benzodiazepinas " sea reemplazado por " sitio de benzodiazepinas ". [10]
Para que los receptores GABA A sean sensibles a la acción de las benzodiazepinas, necesitan contener una subunidad α y una γ, entre las cuales se une la benzodiazepina. Una vez unida, la benzodiazepina bloquea el receptor GABA A en una conformación donde el neurotransmisor GABA tiene una afinidad mucho mayor por el receptor GABA A , lo que aumenta la frecuencia de apertura del canal de iones cloruro asociado e hiperpolariza la membrana. Esto potencia el efecto inhibidor del GABA disponible que conduce a efectos sedantes y ansiolíticos. [11]