La deficiencia de GATA2 es un grupo de varios trastornos causados por un defecto común, es decir, mutaciones inactivadoras familiares o esporádicas en uno de los dos genes GATA2 parentales . Estas mutaciones autosómicas dominantes provocan una reducción, es decir, una haploinsuficiencia , en los niveles celulares del producto del gen, GATA2 . La proteína GATA2 es un factor de transcripción fundamental para el desarrollo embrionario , el mantenimiento y la funcionalidad de las células madre formadoras de sangre , linfáticas y otras células madre formadoras de tejidos.. Como consecuencia de estas mutaciones, los niveles celulares de GATA2 son deficientes y los individuos desarrollan con el tiempo presentaciones hematológicas, inmunológicas, linfáticas o de otro tipo que pueden comenzar como anormalidades aparentemente benignas pero que comúnmente progresan a insuficiencia orgánica grave (p. Ej., Pulmón), infecciones oportunistas , infección por virus. cánceres inducidos, el síndrome mielodisplásico y / o leucemia . La deficiencia de GATA2 es una condición precancerosa y potencialmente mortal . [1] [2]
Deficiencia de GATA2 | |
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Otros nombres | Haploinsuficiencia de GATA2, síndrome de deficiencia de GATA2 |
Las diversas presentaciones de la deficiencia de GATA2 incluyen: 1) Deficiencia de monocitopenia y complejo Mycobacterium Avium / células dendríticas, monocitos, linfocitos B y NK (es decir, MonoMAC o MonoMAC / DCML); 2) síndrome de Emberger ; 3) síndrome mielodisplásico familiar / leucemia mieloide aguda (es decir, MDS / AML familiar); 3) leucemia mielomonocítica crónica (es decir, CMML); y 4) otras anomalías como anemia aplásica , neutropenia crónica y defectos inmunológicos de amplio espectro . [2] Cada una de estas presentaciones se caracteriza por una constelación específica de signos y síntomas, pero a menudo incluye signos y síntomas más característicos de otras presentaciones de deficiencia de GATA2. Además, los individuos con mutaciones idénticas del gen GATA2 pueden presentar presentaciones muy diferentes. [1] [2] [3] [4]
Antes de 2011, MonoMAC y el síndrome de Emberger se definían clínicamente como trastornos genéticos no relacionados . Sin embargo, en 2011, se descubrió que todos los casos de ambos trastornos estaban causados por mutaciones inactivadoras en el gen GATA2 . Posteriormente, algunos, pero no todos los casos de una lista en expansión de otros trastornos bien definidos, se han atribuido a la inactivación de mutaciones de GATA2 . Mientras que MonoMAC, el síndrome de Emberger y la creciente lista de todos los demás trastornos marcados por la inactivación de mutaciones del gen GATA2 ahora se clasifican como una entidad clínica única denominada deficiencia de GATA2, MonoMAC y el síndrome de Emberger a veces todavía se consideran entidades clínicas separadas. [2] Aquí, se considera que la deficiencia de GATA2 incluye todos los trastornos causados por la inactivación de mutaciones de GATA2 . Definida como tal, la deficiencia de GATA2 es una causa subyacente inesperadamente común para una lista creciente de trastornos. Sin embargo, es importante destacar que su tratamiento difiere críticamente del utilizado para tratar los casos de estos trastornos que no se deben a la deficiencia de GATA2. [2]
Presentaciones
Las presentaciones de la deficiencia de GATA2 comúnmente se clasifican en varias categorías con MonoMAC y síndrome de Emberger en el pasado y, a veces, incluso actualmente se consideran entidades separadas. En la mayoría de los casos, la edad de aparición y los signos y síntomas iniciales son variables y cada presentación suele ir acompañada de signos o síntomas más típicos de otras presentaciones. No obstante, la mayoría de los casos de deficiencia exhiben una combinación de signos y síntomas que se ajustan a las siguientes presentaciones.
MonoMAC
Los individuos afectados por MonoMAC comúnmente se presentan en la edad adulta temprana afectados por una o más de las infecciones oportunistas enumeradas en la sección Signos y síntomas anterior y tienen un número profundamente bajo de monocitos circulantes que pueden haber existido durante muchos años antes de que se desarrollaran los síntomas. [5] Estos individuos también tienen un número bajo de otros dos tipos de células sanguíneas circulantes, a saber, linfocitos B y células NK . Otras presentaciones y / o desarrollos (ver Signos y síntomas) incluyen: 1) proteinosis alveolar pulmonar; 2) tumores causados por infecciones virales oportunistas; 3) alteraciones de la autoinmunidad; y 4) síndrome mielodisplásico, leucemia mieloblástica aguda o leucemia mielomonocítica crónica. [5] [6]
Síndrome de Emberger
El síndrome de Emberger se presenta ya en la infancia, pero más típicamente en la niñez o la edad adulta temprana con linfedema de las extremidades inferiores o testículos , es decir , hidrocele e hipoacusia neurosensorial congénita . Las personas afectadas también pueden presentar una o más de las displasias enumeradas en la sección anterior "Signos y síntomas". Estas presentaciones típicamente ocurren junto con o son seguidas por anomalías hematológicas que incluyen, pero a menudo solo después de muchos años o décadas, el síndrome mielodisplásico que pone en peligro la vida y / o la leucemia mieloide aguda . [2] [7] [8] Los individuos afectados por el síndrome también pueden exhibir una mayor susceptibilidad a infecciones virales oportunistas, particularmente en individuos que tienen mutaciones nulas (es decir, mutaciones que causan la pérdida completa de un producto génico funcional) en el gen GATA2 . [9]
MDS / AML familiar
El MDS / AML familiar es una predisposición hereditaria a desarrollar MDS, es decir, un trastorno caracterizado por el desarrollo de una subpoblación genéticamente distinta (es decir, un clon) de células madre hematopoyéticas de la médula ósea , niveles reducidos de uno o más tipos de células sanguíneas circulantes y un aumento riesgo de progresar a leucemia, particularmente AML. [10] La deficiencia de GATA2 comúnmente se presenta como MDS en la niñez (generalmente> 4 años de edad) y adolescentes (generalmente <18 años de edad) y, como tal, es la mutación germinal más común responsable de MDS / AML familiar en este grupo de edad. [11] Las mutaciones inactivadoras de GATA2 parecen ser responsables de ~ 15% en los casos de SMD familiar avanzado (es decir, casos en los que las células blásticas hematológicas son ≥2% en sangre o ≥2% pero ≤20% en la médula ósea) y en 4% de los casos diagnosticado como SMD familiar de bajo grado (es decir, las células blásticas son <2% en sangre o <5% en sangre). A los individuos que presentan> 20% de células blásticas en la sangre o la médula ósea se les diagnostica AML. Por lo tanto, la deficiencia de GATA2 también puede presentarse como LMA precedida por MPS. [10] [11] [12] En aproximadamente 70% de los casos, las mutaciones inactivadoras de GATA2 encontradas en MDS / AML familiar se relacionan con enfermedad avanzada y exhiben monosomía de su cromosoma 7. [11] El SMD / AML familiar inducido por deficiencia de GATA2 a menudo se diagnostica en un miembro de una familia que tiene otros miembros con mutaciones idénticas en el gen GATA2 , pero se clasifica como que tiene otro tipo de presentación de deficiencia de GATA2 o no presenta ningún signo o síntoma de GATA2 deficiencia. [2] [11]
Neutropenia congénita
La neutropenia congénita se refiere a un grupo variado de enfermedades que comparten un conjunto común de signos y síntomas, a saber, neutropenia , es decir, un recuento bajo de neutrófilos en sangre circulante , mayor susceptibilidad a infecciones, diversas disfunciones de órganos y un riesgo extraordinariamente alto de desarrollar leucemia. [13] Un pequeño porcentaje de personas con deficiencia familiar o esporádica de GATA2 presenta en su infancia neutropenia leve asintomática pero sin otras anomalías hematológicas discernibles excepto tal vez monocitopenia y macrocitosis , es decir, glóbulos rojos agrandados . Esta presentación a menudo persiste durante años, pero comúnmente progresa para incluir trombocitopenia , aumenta la susceptibilidad a infecciones debidas, por ejemplo, a micobacterias atípicas o virus del papiloma humano , disfunción de órganos no hematológicos, SMD y leucemia (principalmente LMA y menos comúnmente LMC). Se estima que a los 30 años, el 60% de estas personas desarrollan leucemia. [2] [4] [9] [13] Algunos de estos individuos tienen grandes mutaciones por deleción que abarcan el GATA2 junto con genes cercanos y exhiben, además de defectos hematológicos, diversas anomalías del desarrollo, anomalías neurológicas y / o trastornos dismórficos corporales. [14]
Otras presentaciones
La deficiencia de GATA2 se ha diagnosticado hasta en un 10% de las personas que presentan anemia aplásica . También es la causa más común de insuficiencia de la médula ósea hereditaria y puede presentarse con este trastorno. La deficiencia de GATA 2 se ha diagnosticado en casos raros que se presentan como inmunodeficiencia humoral debido a la depleción de células B , infección grave por el virus de Epstein-Barr o cánceres asociados a Epstein-Barr . En todas estas presentaciones, los individuos pueden tener o desarrollar otras manifestaciones de la deficiencia y tienen un riesgo particularmente alto de desarrollar AML o CMML. [1] [2] [15]
Los casos raros de individuos con deficiencia de GATA2 también pueden presentar monocitosis extrema (es decir, aumento de los monocitos sanguíneos circulantes) o LMMC, es decir, monocitosis más la presencia de anomalías ( blastos ) en la circulación y / o la médula ósea. Los individuos con deficiencia de GATA2 que desarrollan CMML a menudo exhiben mutaciones en uno de sus genes ASXL1 . Dado que las mutaciones en este gen están asociadas con CMML independientemente de las mutaciones GATA2 , las mutaciones ASXL1 pueden promover el desarrollo de CMML en la deficiencia de GATA2. [1] [2] [15]
Síntomas
La edad de aparición de la deficiencia de GATA2 es variable; los individuos raros muestran los primeros signos o síntomas en la infancia y otros muestran los primeros síntomas o signos casi en cualquier momento a partir de entonces, incluidos los últimos años. Es posible que los individuos raros con mutaciones inactivadoras de GATA2 nunca desarrollen síntomas, es decir, el trastorno tiene un grado de penetrancia muy alto pero, no obstante, incompleto . [7] [16] [8] Esta variabilidad puede ocurrir entre miembros de la misma familia que tienen documentada la misma mutación GATA2 . [17] Los muchos signos y síntomas que son las consecuencias directas o indirectas de la deficiencia de GATA2 organizados según los tipos de afectación son: [1] [16] [18] [8] [5] [6]
- Hematológicos: anemia aplásica , neutropenia crónica , monocitopenia , monocitosis (raramente), trombocitopenia (que a diferencia de otros hallazgos hematológicos se debe con mayor frecuencia a autoinmunidad ), insuficiencia de la médula ósea , síndrome mielodisplásico , leucemia mieloide aguda , leucemia mielomonocítica crónica , informes de casos de linfocitos linfocíticos crónicos. leucemia y leucemia linfocítica granular grande .
- Linfático: linfedema , es decir, retención de líquidos e inflamación tisular causada por un sistema linfático comprometido de las extremidades inferiores (a menudo complicado por trombosis venosa profunda y celulitis ), linfedema en otros sitios como la cara o los testículos (es decir, hidrocele ).
- Inmunológico: mayor susceptibilidad a infecciones causadas por virus del papiloma humano , herpes simple , virus de varicela zóster , virus de Epstein-Barr , citomegalovirus , virus del molusco contagioso , micobacterias no tuberculosas , otras bacterias, diversas especies de hongos aspergillus , diversas especies de hongos Candida e histoplasma capsulatum ;
- Tumores: mayor incidencia de tumores benignos y malignos inducidos por el virus del papiloma humano (por ejemplo , papulosis bowenoide , verrugas , etc.) y asociados al virus de Epstein-Barr (por ejemplo , cáncer de nasofaringe , linfoma de células T no Hodgkin ).
- Cánceres: mayor incidencia de melanoma metastásico , carcinoma cervical , enfermedad de Bowen de la vulva, sarcoma de células fusiformes del hígado, cánceres de cabeza y cuello , leiomiosarcoma , cáncer de páncreas , cáncer de riñón y cáncer de mama .
- Autoinmunidad : eritema nudoso , paniculitis , reacciones similares al lupus eritematoso , trombocitopenia autoinmune , artritis crónica , artralgias , cirrosis biliar primaria , esclerosis múltiple agresiva .
- Pulmón: proteinosis alveolar pulmonar (a diferencia de la mayoría de los otros casos de proteinosis alveolar pulmonar, el trastorno pulmonar inducido por deficiencia de GATA2 no es causado por autoinmunidad u otras causas de reducciones bruscas del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos ); enfermedad similar a la neumonía organizada criptogénica , hipertensión de la arteria pulmonar ; Defectos de ventilación y difusión pulmonar definidos por las pruebas de función pulmonar que pueden provocar insuficiencia respiratoria .
- Neuorlogic: Pérdida auditiva neurosensorial principalmente para altas frecuencias.
- Corazón: endocarditis (puede reflejar una deficiencia de GATA2 en el endocardio y / o una superposición alterada con la función de GATA4, que está involucrada en el desarrollo embrionario de este órgano).
- Glándula tiroides: hipotiroidismo idiopático (es decir, de causa desconocida) .
- Reproductiva: alta tasa de abortos espontáneos .
- Trastornos dismórficos corporales : Hipotelorismo , pliegues epicánticos , unidos por una membrana cuello , pequeñas fisuras palpebrales , ptosis , estrabismo , malformaciones urogenitales .
- Trastornos emocionales y del comportamiento : trastornos del espectro autista , cefalea crónica .
Genética
Factor de transcripción GATA2
El factor de transcripción GATA2 contiene dos motivos de dedos de zinc (es decir, ZnF) . C-ZnF está ubicado hacia el extremo C de la proteína y es responsable de unirse a sitios específicos de ADN . N-ZnF se localiza hacia el extremo N de las proteínas y es responsable de interactuar con varias otras proteínas nucleares que regulan su actividad. El factor de transcripción también contiene dos dominios de transactivación y un dominio regulador negativo que interactúan con proteínas nucleares para regular hacia arriba y hacia abajo, respectivamente, su actividad. [19] Al promover la hematopoyesis (es decir, la maduración de las células hematológicas e inmunológicas), GATA2 interactúa con otros factores de transcripción (es decir, RUNX1 , SCL / TAL1 , GFI1 , GFI1b , MYB , IKZF1 , factor de transcripción PU.1 , LYL1 ) y receptores (a saber, MPL , GPR56 ). [20]
GATA2 se une a una secuencia de ácido nucleico específica , a saber, (T / A (GATA) A / G), en los sitios promotores y potenciadores de sus genes diana y, al hacerlo, estimula o suprime la expresión de estos genes diana. Sin embargo, hay miles de sitios en el ADN humano con esta secuencia de nucleótidos pero, por razones desconocidas, GATA2 se une a <1% de estos. Además, todos los miembros de la familia de factores de transcripción GATA se unen a esta misma secuencia de nucleótidos y, al hacerlo, en ciertos casos pueden servir para interferir con la unión de GATA2 o incluso desplazar el GATA2 que ya está unido a estos sitios. Por ejemplo, el desplazamiento del enlace GATA2 a esta secuencia por el factor de transcripción GATA1 parece importante para el desarrollo normal de algunos tipos de células madre hematológicas. Este fenómeno de desplazamiento se denomina "conmutador GATA". En cualquier caso, las acciones de GATA2 en la regulación de sus genes diana son extremadamente complejas y no se comprenden completamente. [1] [19] [20] [21]
Mutaciones del gen GATA2
Las mutaciones inactivadoras en el gen GATA2 son la causa principal de los trastornos por deficiencia de GATA2. Este gen es un miembro de la familia de genes del factor de transcripción GATA conservada evolutivamente . Todas las especies de vertebrados evaluadas hasta ahora, incluidos humanos y ratones, expresan 6 genes GATA, GATA1 a GATA6 . [22] El gen GATA2 humano se encuentra en el brazo largo (o "q") del cromosoma 3 en la posición 21.3 (es decir, el locus 3q21.3). Consta de 8 exones . [23] Dos sitios, uno más hacia el extremo 5 ' , el segundo más hacia el extremo 3' del código del gen para dos motivos estructurales de dedos de zinc , ZF1 y ZF2, respectivamente, del factor de transcripción GATA2. ZF1 y ZF2 son fundamentales para regular la capacidad del factor de transcripción GATA2 para estimular sus genes diana. [19] [20]
El gen GATA2 tiene al menos cinco sitios separados que se unen a factores nucleares que regulan su expresión. Un sitio de este tipo particularmente importante se encuentra en el intrón 4. Este sitio, denominado potenciador de 9,5 kb, se encuentra a 9,5 kilobases (es decir, kb) corriente abajo del sitio de inicio de la transcripción del gen y es un potenciador de importancia crítica de la expresión del gen. [19] La regulación de la expresión de GATA2 es muy compleja. Por ejemplo, en las células madre hematológicas, el propio factor de transcripción GATA2 se une a uno de estos sitios y, al hacerlo, forma parte de un circuito de autorregulación de retroalimentación positiva funcionalmente importante en el que el factor de transcripción actúa para promover su propia producción; en un segundo ejemplo de un circuito de retroalimentación positiva, GATA2 estimula la producción de interleucina 1 beta y CXCL2 que actúan indirectamente para simular la expresión de GATA2 . En un ejemplo de circuito de retroalimentación negativa , el factor de transcripción GATA2 provoca indirectamente la activación del receptor acoplado a proteína G , GPR65 , que luego actúa, también indirectamente, para reprimir la expresión del gen GATA2 . [19] [20] En un segundo ejemplo de retroalimentación negativa, el factor de transcripción GATA2 estimula la expresión del factor de transcripción GATA1 que, a su vez, puede desplazar al factor de transcripción GATA2 de sus sitios de unión que estimulan los genes, lo que limita las acciones de GATA2 (ver interruptor GATA2 en la sección "Factor de transcripción GATA2"). [21]
El gen GATA2 humano se expresa en células hematológicas de la médula ósea en las etapas de desarrollo de células madre y células progenitoras posteriores . Los aumentos y / o disminuciones en la expresión del gen regulan la auto-renovación , la supervivencia y la progresión de estas células inmaduras hacia su último viz formas maduras., Erythrocytess , ciertos tipos de linfocitos (es decir, células B , células NK y células T helper ) , monocitos , neutrófilos , plaquetas , células dendríticas plasmocitoides , macrófagos y mastocitos. [19] [16] [18] El gen también es crítico para la formación del sistema linfático , particularmente para el desarrollo de sus válvulas. El gen humano también se expresa en el endotelio , algunas células madre no hematológicas, el sistema nervioso central y, en menor grado, la próstata, el endometrio y ciertos tejidos cancerosos. [1] [22] [19]
Se han asociado decenas de diferentes tipos de mutaciones inactivantes de GATA con la deficiencia de GATA2; estos incluyen cambios de marco , puntos , inserción , sitio de empalme y mutaciones de deleción dispersas por todo el gen pero concentradas en la región que codifica los sitios ZF1, ZF2 y 9,5 kb del factor de transcripción GATA2. Los casos raros de deficiencia de GATA2 involucran grandes deleciones mutacionales que incluyen el locus 3q21.3 más genes adyacentes contiguos; estas mutaciones parecen tener más probabilidades que otros tipos de mutaciones de GATA de causar mayor susceptibilidad a infecciones virales, trastornos linfáticos del desarrollo y alteraciones neurológicas. [1] [16]
Deficiencia de GATA2 no mutacional
Los análisis de individuos con AML han descubierto muchos casos de deficiencia de GATA2 en los que un gen GATA2 parental no estaba mutado sino silenciado por hipermetilación de su promotor genético . Se necesitan más estudios para definir la implicación de esta forma de deficiencia de GATA2 inducida por hipermetilación en otros trastornos, así como para integrarla en la categoría diagnóstica de deficiencia de GATA2. [15]
Otras anomalías genéticas
Los trastornos por deficiencia de GATA2 se asocian de forma variable con anomalías genéticas secundarias. La monosomía del cromosoma 7 (es decir, la pérdida de uno de los dos cromosomas 7) o la deleción del "q" (es decir, el brazo corto) de un cromosoma 7 son los cariotipos anormales más comunes (es decir, el número o apariencia anormal de cromosomas) asociados con la deficiencia de GATA2. ocurre en ~ 41% de los casos; Los cariotipos anormales menos comunes asociados con la deficiencia incluyen la trisomía del cromosoma 8 (8% de los casos) y, en raras ocasiones, la monosomía del cromosoma 21. [1] La deficiencia de GATA2 también se asocia con mutaciones somáticas en al menos otros tres genes, a saber, ASXL1 , SETBP1 y STAG2 . [2] [19] Independientemente de las mutaciones GATA2 y el desarrollo de la deficiencia de GATA2, las mutaciones ASXL1 se relacionan con SMD, AML, CMML, leucemia linfocítica crónica , neoplasias mieloproliferativas y cánceres de mama, cuello uterino e hígado, [24] SETBP1 las mutaciones están asociadas con SMD atípico, CMML, leucemia mielógena crónica y leucemia neutrofílica crónica , [1] [25] y las mutaciones STAG2 están asociadas con SMD, AML, CMML, leucemia mielógena crónica y cánceres de vejiga, estómago, colon, recto y próstata. [26] Las funciones, si las hay, de estos cariotipos y mutaciones somáticas en el desarrollo, los tipos de presentación y la progresión de la deficiencia de GATA2 no están claras y requieren más estudios. [1] [2] [19]
Fisiopatología
Defectos de sangre
La deleción de ambos genes Gata2 en ratones es letal para el día 10 de la embriogénesis debido a un fallo total en la formación de células sanguíneas maduras . La inactivación de un gen Gata2 de ratón no es letal ni está asociada con la mayoría de los signos de deficiencia de GATA2 humana; sin embargo, estos animales muestran una reducción de ~ 50% en sus células madre hematopoyéticas junto con una capacidad reducida para repoblar la médula ósea de los receptores de ratón. Los últimos hallazgos, los estudios clínicos en humanos y los experimentos en tejidos humanos apoyan la conclusión de que en los humanos se requieren ambos genes GATA2 parentales para que emerjan cantidades suficientes de células madre hematopoyéticas del endotelio hemogénico durante la embriogénesis y para que estas células y las células progenitoras subsiguientes sobrevivan. , autorrenovarse y diferenciarse en células maduras. [19] [16] [15] A medida que los individuos con deficiencia de GATA2 envejecen, su deficiencia de células madre hematopoyéticas empeora, probablemente como resultado de factores como infecciones u otras tensiones. En consecuencia, los signos y síntomas de su enfermedad aparecen y / o se agravan progresivamente. [9]
Los individuos afectados por MonoMAC presentan niveles reducidos de células progenitoras linfoides comunes (es decir, un grupo heterogéneo de precursores de varios tipos de linfocitos ) y células progenitoras de granulocitos-macrófagos (es decir, precursoras de granulocitos y monocitos ). [27] En ratones y presumiblemente en humanos, la deficiencia de GATA2 también conduce a niveles reducidos de células madre de eritrocitos tempranos . [28] Si bien nuestra comprensión de la hematopoyesis humana es incompleta, se propone que estas o las reducciones de células progenitoras relacionadas provocan un empeoramiento progresivo de las células B , células NK , células T colaboradoras , monocitos , células dendríticas plasmocitoides , circulantes o unidas a tejidos , neutrófilos y / o glóbulos rojos . En consecuencia, los individuos con deficiencia de GATA2 pueden presentar los trastornos clínicamente significativos de neutropenia crónica , anemia aplásica , insuficiencia de la médula ósea o síndrome mielodisplásico . [20] [16] [18] Sin embargo, no se comprende la función de la deficiencia de GATA2 en la aparición de leucemias, sobre todo porque las mutaciones que aumentan la actividad de este factor de transcripción también parecen estar asociadas con la progresión de la LMA no familiar. como desarrollo de la crisis blástica en la leucemia mielógena crónica . [20] [9]
Defectos inmunológicos
El agotamiento de las células hematológicas, en particular las dendríticas , causado por la deficiencia de GATA2 (véase la sección anterior) también parece ser responsable del desarrollo de respuestas inmunitarias innatas y adaptativas defectuosas . En consecuencia, estos individuos se vuelven cada vez más susceptibles a los agentes infecciosos y a los cánceres causados por agentes infecciosos. Este defecto en el desarrollo de respuestas inmunes se limita principalmente a nuevos desafíos antigénicos. Es decir, las respuestas inmunitarias secundarias a las que los individuos habían montado respuestas inmunitarias primarias eficaces antes de que la deficiencia de GATA2 paralizara su sistema inmunológico generalmente permanecen intactas. El deterioro del sistema inmunológico también parecería ser responsable del desarrollo de las reacciones autoinmunes patológicas que los individuos afectados pueden montar contra sus propios tejidos. [20] [16] [18]
Linfedema
El factor de transcripción GATA2 contribuye a controlar la expresión de dos genes, PROX1 y FOXC2 , que son necesarios para el correcto desarrollo del sistema linfático, en particular las válvulas de los vasos linfáticos. Se propone que la deficiencia de GATA2 provoca una falla en el desarrollo de válvulas y / o vasos competentes en el sistema linfático y, por lo tanto, conduce a linfedema . [2]
Pérdida de la audición
También se propone que las anomalías inducidas por la deficiencia de GATA2 en el sistema linfático son responsables de una falla en la generación del espacio perilinfático alrededor de los canales semicirculares del oído interno , que a su vez subyace en el desarrollo de pérdida auditiva neurosensorial en individuos con deficiencia de GATA2, particularmente aquellos diagnosticados con el Síndrome de Emberger. [2]
Otros defectos
La fisiopatología detrás de otros defectos asociados con la deficiencia de GATA2 como hipotiroidismo, endocarditis, proteinosis alveolar pulmonar; enfermedad similar a la neumonía organizada criptogénica, hipertensión pulmonar, ventiladores pulmonares y defectos de difusión, abortos espontáneos, etc., aún no está definida. Es posible que muchos de estos otros defectos sean secundarios, es decir, asociados con la deficiencia de GATA2, pero no un resultado directo de niveles celulares bajos del factor de transcripción GATA2.
Diagnóstico
Los individuos con deficiencia de GATA2 comúnmente exhiben anormalidades en sus células sanguíneas circulantes (ver la sección "Hematológica" de Signos y síntomas) que pueden preceder a otros signos y síntomas de la enfermedad por años. Su médula ósea típicamente muestra reducciones significativas en uno o más tipos de líneas de células sanguíneas (es decir, hipocelularidad) con características displásicas de tamaño aumentado de células en la línea de glóbulos rojos (es decir, eritropoyesis macrocítica), megacariocitos pequeños o agrandados , anomalías en la maduración. de células en la línea celular de granulocitos, fibrosis que consiste en fibras reticulares , mayor número de células T que contienen numerosos gránulos grandes en su citoplasma y, en casos avanzados, aumentos en el número de células blásticas . La médula ósea en casos avanzados también puede presentar un aumento de celularidad, es decir, hipercelularidad. [11] Los individuos con deficiencia de GATA2 a menudo tienen niveles sanguíneos muy elevados de ligando de tirosina quinasa 3 similar a FMS. [15] Sin embargo, estas y otras características son diagnósticas de un trastorno hematológico pero no necesariamente de deficiencia de GATA2. La secuenciación del ADN de la región codificadora completa del gen GATA2 , incluido el potenciador del intrón 4 mediante secuenciación de Sanger o métodos de alto rendimiento , junto con el análisis del número de copias de ADN y el cariotipo, debería establecer la presencia de mutaciones del gen GATA2 ; La comparación de mutaciones genéticas detectadas con la lista de mutaciones genéticas inactivadoras GATA2 más la presentación clínica y los antecedentes familiares son elementos esenciales para realizar el diagnóstico de deficiencia de GATA2. [7] [29]
Tratamiento
Las diversas intervenciones recomendadas para la deficiencia de GATA2 se dividen en tres categorías: asesoramiento familiar, prevención de las muchas complicaciones de la enfermedad y trasplante de médula ósea en un esfuerzo por restaurar las células madre con suficiente cantidad de GATA2. Sin embargo, debido a lo poco común de la enfermedad y a su reconocimiento reciente, no se han realizado ensayos clínicos de fase 2 estándar para establecer la eficacia de un fármaco (s) y / o regímenes de tratamiento no farmacológico frente a un régimen de tratamiento con placebo apropiado. informó.
Consejería familiar
Los miembros de la familia de un individuo diagnosticado con una mutación inactivante del gen GATA2 deben ser informados de sus posibilidades de tener esta mutación, advertidos de las consecuencias de esta mutación, recomendado que se les realice una prueba para detectar la mutación, advertido de que no son donantes adecuados para cualquier individuo con deficiencia de GATA2 y se les ofreció un seguimiento a largo plazo de su mutación. [1] [2] [19] [15] [29] [30]
Prevención de complicaciones
Las recomendaciones para las personas que presentan susceptibilidad a las complicaciones infecciosas de la deficiencia de GATA2 (por ejemplo, personas afectadas por MonoMAC) incluyen: vacunación temprana contra el virus del papiloma, vacunación temprana o tratamiento farmacológico profiláctico para micobacterias no tuberculosas y, quizás, tratamiento farmacológico profilaxis (p. Ej. Azitromicina ) para bacterias. [15] [31] Se recomiendan métodos estándar para la prevención de la trombosis venosa profunda y / o la embolia que ocurre en el linfedema de las extremidades inferiores y para el estado de hipercoagulabilidad sanguínea que complica las presentaciones de insuficiencia GATA2 como el síndrome de Emberger. [7] Las personas con deficiencia de GATA2 deben ser monitoreadas de manera rutinaria mediante: a) hemogramas completos frecuentes y, cuando esté indicado , exámenes de la médula ósea para detectar la progresión de su trastorno a más MDS o leucemia; b) y evaluación clínica de la función respiratoria y cuando esté indicado pruebas de función pulmonar para detectar deterioro de la función pulmonar; y c) evaluación clínica analiza para determinar la susceptibilidad de la infección, la formación de tumores, y la función empeoramiento de otros órganos. [1] [2] [19] [15] [29] [30]
Trasplante de médula ósea
Actualmente, muchas autoridades recomiendan que la deficiencia de GATA2 se trate con un régimen de acondicionamiento mieloablativo moderado pero no extremadamente agresivo para eliminar las células madre / progenitoras nativas de la médula ósea seguido de un trasplante de células madre hematopoyéticas para repoblar la médula ósea con suficientes células madre GATA2. [1] [2] [19] [15] [30] [29] El uso de este procedimiento debe ser anticipatorio y ocurrir antes del desarrollo de una médula ósea hiperelular o una médula ósea o sangre poblada por un exceso de células progenitoras ( es decir, células blásticas> 2% a 5%). Estos desarrollos suelen ir seguidos de la transformación del trastorno en leucemia. [10] [19] Este régimen también debe realizarse antes del desarrollo de infecciones sistémicas graves, tumores o deterioro de la función pulmonar. enfermedad. Si bien se necesitan hasta 3,5 años para que este regimiento restablezca por completo una buena función inmunológica, reduce significativamente la susceptibilidad a las infecciones y la formación de tumores inducida por infecciones. [19] El régimen también mejora o normaliza la función pulmonar en casos de proteinosis alveolar pulmonar e hipertensión arterial pulmonar y puede detener la progresión o mejorar la función de otros órganos directamente lesionados por la deficiencia de GATA2. [19] [15] [9]
Ensayos clínicos
Muchos informes sobre el tratamiento recomendado de la deficiencia de GATA2 siguen a un ensayo clínico de los NIH denominado "Estudio piloto y de viabilidad del régimen de trasplante de células madre hematopoyéticas de intensidad reducida para pacientes con mutaciones de GATA2". Este ensayo utilizó un régimen de medicación ( ciclofosfamida , fludarabina ) y acondicionamiento por irradiación corporal total seguido de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas en 10 pacientes. El ensayo tuvo 8 supervivientes sin enfermedad y obtuvo una supervivencia global de 76 meses con un rango de 18 a 95 meses. [32] Un estudio de intervención de los NIH está en proceso de reclutar y tratar a 144 personas con deficiencia de GATA2 para determinar el éxito de un régimen de tratamiento que consiste en medicación ( fludarabina , busulfán , ciclofosfamida ) y acondicionamiento de irradiación corporal total seguido de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. . [33]
Pronóstico
La supervivencia general en un estudio de los NIH que utilizó un régimen de acondicionamiento modesto seguido de un trasplante de células madre hematológicas en pacientes con deficiencia de GATA2 afectados por inmunodeficiencias fue del 54% a los 4 años; Los niños con deficiencia de GATA2 trasplantados por SMD con monosomía 7 experimentaron una supervivencia a 5 años del 68%. [19] [2]
Historia
En 2011, se descubrió que todos los casos de los trastornos descritos anteriormente del síndrome de Emberger [7] y MonoMAC [34] , así como algunos casos del trastorno de MDS / AML familiar descrito anteriormente [35], se debían a mutaciones inactivadoras en el GATA2. gene. Posteriormente, numerosos estudios descubrieron que un porcentaje significativo de muchas otras enfermedades hematológicas , inmunológicas , autoinmunes e infecciosas bien conocidas estaban asociadas y aparentemente se debían a mutaciones inactivadoras en el gen GATA2 . [1] [2]
Referencias
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