GTP ciclohidrolasa I ( GTPCH ) ( EC 3.5.4.16 ) es un miembro de la familia de enzimas GTP ciclohidrolasa . GTPCH es parte de las vías de biosíntesis de folato y biopterina . Es responsable de la hidrólisis del trifosfato de guanosina (GTP) para formar trifosfato de 7,8-dihidroneopterina (7,8-DHNP-3'-TP, 7,8-NH 2 -3'-TP).
GTPCH está codificado por el gen GCH1 . Se han descrito varias variantes de transcritos empalmados alternativamente que codifican diferentes isoformas ; sin embargo, no todas las variantes dan lugar a una enzima funcional. [5]
Se han descubierto al menos 94 mutaciones causantes de enfermedades en este gen. [6] Las mutaciones en este gen están asociadas con la fenilcetonuria maligna (PKU) y la hiperfenilalaninemia (HPA), así como con la deficiencia de GTP ciclohidrolasa I. [5] La deficiencia de GTP ciclohidrolasa I puede ocurrir en forma recesiva y dominante y conducir a la falta de ciertos neurotransmisores ( dopamina , norepinefrina , epinefrina y serotonina ). La forma dominante, con mutación en solo uno de los dos alelos de GTP ciclohidrolasa I, causa distonía sensible a la dopamina., caracterizado por distonía de inicio en la infancia . Los pacientes con la forma recesiva tienen mutaciones en ambos alelos para GTP ciclohidrolasa I. Los pacientes presentan retrasos en el desarrollo y disfunción neurológica con hipotonía del tronco , hipertonía de las extremidades, movimientos anormales, temblores , convulsiones y, a veces, disfunción autonómica . [7]La respuesta al tratamiento es variable y se desconoce el resultado funcional y a largo plazo. Para proporcionar una base para mejorar la comprensión de la epidemiología, la correlación genotipo/fenotipo y el resultado de estas enfermedades, su impacto en la calidad de vida de los pacientes, y para evaluar las estrategias diagnósticas y terapéuticas, el International Working Group no comercial estableció un registro de pacientes sobre Trastornos relacionados con neurotransmisores (iNTD). [8]
La proteína transcrita es la primera enzima limitante de la velocidad en la biosíntesis de tetrahidrobiopterina (THB, BH 4 ), que cataliza la conversión de GTP en 7,8-DHNP-3'-TP. El THB es un cofactor esencial requerido por las enzimas aminoácido aromático hidroxilasa (AAAH) y óxido nítrico sintasa (NOS) en la biosíntesis de los neurotransmisores monoamínicos serotonina (5-hidroxitriptamina (5-HT)), melatonina , dopamina , norepinefrina (noradrenalina) , y epinefrina (adrenalina) y óxido nítrico (NO), respectivamente.
Se encontró que GTPCH (GCH1) y tetrahidrobiopterina protegen contra la muerte celular por ferroptosis . La tetrahidrobiopterina (BH 4 ) actúa como un potente antioxidante difusible que resiste el estrés oxidativo y permite la supervivencia de las células cancerosas . [9]