Las quinasas receptoras acopladas a proteína G ( GPCRK , GRK ) son una familia de proteína quinasas dentro del grupo de quinasas AGC ( proteína quinasa A , proteína quinasa G , proteína quinasa C ). Como todas las quinasas AGC, las GRK usan ATP para agregar fosfato a los residuos de serina y treonina en ubicaciones específicas de proteínas diana. En particular, las GRK fosforilan los dominios intracelulares de los receptores acoplados a proteína G (GPCR). Los GRK funcionan en conjunto con arrestinproteínas para regular la sensibilidad de los GPCR para estimular las vías de señalización independientes de la proteína G heterotrimérica aguas abajo y de la proteína G. [2] [3]
Receptor quinasa acoplado a proteína G | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||||
CE no. | 2.7.11.16 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
|
Tipos de GRK
Nombre | Notas | Gene | OMIM |
Receptor quinasa 1 acoplado a proteína G | Rodopsina quinasa | GRK1 | 180381 |
Receptor quinasa 2 acoplado a proteína G | Receptor quinasa β-adrenérgico 1 (βARK1) | ADRBK1 | 109635 |
Receptor quinasa 3 acoplado a proteína G | Receptor quinasa β-adrenérgico 2 (βARK2) | ADRBK2 | 109636 |
Receptor quinasa 4 acoplado a proteína G | Polimorfismo asociado con hipertensión [4] | GRK4 | 137026 |
Receptor quinasa 5 acoplado a proteína G | Polimorfismo asociado con la cardioprotección [5] | GRK5 | 600870 |
Receptor quinasa 6 acoplado a proteína G | Los ratones knockout son supersensibles a los fármacos dopaminérgicos [6]. | GRK6 | 600869 |
Receptor cinasa 7 acoplado a proteína G | Cono opsina quinasa | GRK7 | 606987 |
Actividad y regulación GRK
Los GRK residen normalmente en un estado inactivo, pero su actividad quinasa es estimulada por la unión a un GPCR activado por ligando (en lugar de por fosforilación reguladora como es común en otras AGC quinasas). Debido a que solo hay siete GRK (solo 4 de los cuales se expresan ampliamente en todo el cuerpo) pero más de 800 GPCR humanos, los GRK parecen tener una selectividad limitada del sitio de fosforilación y están regulados principalmente por el estado activo de GPCR. [3]
Las quinasas receptoras acopladas a proteína G fosforilan los receptores acoplados a proteína G activados, lo que promueve la unión de una proteína arrestina al receptor. Los residuos de serina y treonina fosforilados en los GPCR actúan como sitios de unión y activadores de las proteínas arrestina. La detención de la unión a un receptor activo fosforilado previene la estimulación del receptor de las proteínas transductoras de la proteína G heterotrimérica , bloqueando su señalización celular y provocando la desensibilización del receptor . La unión de la arrestina también dirige a los receptores a vías de internalización celular específicas , eliminando los receptores de la superficie celular y también previniendo una activación adicional. La unión de la arrestina al receptor activo fosforilado también permite la señalización del receptor a través de las proteínas asociadas a la arrestina. Por tanto, el sistema GRK / arrestina sirve como un conmutador de señalización complejo para los receptores acoplados a proteína G. [3]
Los GRK pueden regularse mediante la señalización de eventos en las células, tanto en mecanismos de retroalimentación directa donde las señales del receptor alteran la actividad de GRK con el tiempo, como debido a señales que emanan de distintas vías de un sistema de interés GPCR / GRK particular. Por ejemplo, GRK1 está regulado por la recuperación de la proteína sensora de calcio: la recoveryina unida al calcio se une directamente a GRK1 para inhibir su capacidad para fosforilar y desensibilizar la rodopsina, el GPCR visual en la retina, en los bastones de la retina activados por la luz ya que la activación de la luz aumenta la calcio en estas células, mientras que en los ojos adaptados a la oscuridad, los niveles de calcio son bajos en los bastoncillos y la recupeina no inhibe GRK1. [7] Los GRK no visuales son inhibidos en cambio por la proteína de unión al calcio calmodulina . [2] GRK2 y GRK3 comparten un dominio de homología de pleckstrina (PH) carboxilo terminal que se une a las subunidades beta / gamma de la proteína G, y la activación de GPCR de las proteínas G heterotriméricas libera este complejo beta / gamma libre que se une a GRK2 / 3 para reclutar estas quinasas a la membrana celular precisamente en la ubicación del receptor activado, aumentando la actividad de GRK para regular el receptor activado. [2] [3] La actividad de GRK2 puede ser modulada por su fosforilación por la proteína quinasa A o proteína quinasa C, y por la modificación postraduccional de cisteínas por S-nitrosilación. [8] [9]
Estructuras GRK
Se han obtenido estructuras cristalinas de rayos X para varios GRK (GRK1, GRK2, GRK4, GRK5 y GRK6), solos o unidos a ligandos. [10] En general, los GRK comparten homología de secuencia y organización de dominios en los que el dominio catalítico de la proteína quinasa central está precedido por un dominio con homología con el dominio activo del regulador de la proteína G, proteínas de señalización , proteínas RGS (el dominio de homología RGS - RH - ) y va seguida de una región reguladora de la cola del terminal carboxilo variable. [3] En las proteínas plegadas, el dominio quinasa forma una estructura de quinasa bilobular típica con un sitio activo de unión a ATP central. [3] El dominio RH está compuesto por una región alfa-helicoidal formada a partir de la secuencia amino terminal más un tramo corto de secuencia que sigue al dominio quinasa que proporciona 2 hélices adicionales y hace contactos extensos con un lado del dominio quinasa. [10] El modelado y la mutagénesis sugieren que el dominio RH detecta la activación de GPCR para abrir el sitio activo de la quinasa. [11]
Funciones fisiológicas de GRK
GRK1 participa en la fosforilación y desactivación de la rodopsina en la visión, junto con la arrestina-1 , también conocida como antígeno S. Los defectos en GRK1 provocan la ceguera nocturna estacionaria de Oguchi . GRK7 regula de manera similar la fosforilación y desactivación de opsina de cono en la visión del color, junto con la arrestina de cono , también conocida como arrestina-4 o X-arrestina. [3]
GRK2 se identificó por primera vez como una enzima que fosforilaba el receptor adrenérgico beta-2 , y originalmente se denominó quinasa del receptor adrenérgico beta (βARK o ββARK1). GRK2 se sobreexpresa en la insuficiencia cardíaca, y la inhibición de GRK2 podría usarse para tratar la insuficiencia cardíaca en el futuro. [12]
Los polimorfismos en el gen GRK4 se han relacionado con la hipertensión tanto genética como adquirida , actuando en parte a través de los receptores renales de dopamina . [4] GRK4 es el GRK más expresado a nivel de ARNm, en espermátidas maduras, pero los ratones que carecen de GRK4 siguen siendo fértiles, por lo que se desconoce su función en estas células. [13]
En los seres humanos, un polimorfismo de secuencia GRK5 en el residuo 41 (leucina en lugar de glutamina) que es más común en individuos con ascendencia africana conduce a una desensibilización elevada mediada por GRK5 de los receptores adrenérgicos beta2 de las vías respiratorias, un fármaco diana en el asma . [14] En el pez cebra y en los humanos, la pérdida de la función de GRK5 se ha asociado con defectos cardíacos debido a la heterotaxia , una serie de defectos del desarrollo que surgen de la lateralidad izquierda-derecha inadecuada durante la organogénesis . [15]
En el ratón, la regulación de GRK6 de los receptores de dopamina D2 en la región del cuerpo estriado del cerebro altera la sensibilidad a los fármacos psicoestimulantes que actúan a través de la dopamina, y GRK6 se ha implicado en la enfermedad de Parkinson y en los efectos secundarios de la discinesia de la terapia antiparkinsoniana con el fármaco L -DOPA . [16] [17]
Funciones no GPCR de GRK
Los GRK también fosforilan sustratos que no son GPCR. GRK2 y GRK5 pueden fosforilar algunos receptores de tirosina quinasa, incluido el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF). [18] [19]
Los GRK también regulan las respuestas celulares independientemente de su actividad quinasa . En particular, se sabe que la quinasa 2 del receptor acoplado a proteína G interactúa con un repertorio diverso de proteínas asociadas no GPCR, pero otros GRK también tienen socios no GPCR. [20] El dominio de homología RGS (RH) de GRK2 y GRK3 se une a subunidades de proteína G heterotriméricas de la familia Gq, pero a pesar de que estos dominios RH no pueden actuar como proteínas activadoras de GTPasa como las proteínas RGS tradicionales para desactivar la señalización de la proteína G , esta unión reduce la señalización de Gq secuestrando las proteínas G activas de sus proteínas efectoras, como la fosfolipasa C-beta. [21]
Ver también
- Regulación a la baja y regulación al alza
- Desensibilización
- Receptor acoplado a proteína G
- Fosforilación
- Proteína quinasa
Referencias
- ^ PDB : 3C4W ; Singh P, Wang B, Maeda T, Palczewski K, Tesmer JJ (mayo de 2008). "Las estructuras de la rodopsina quinasa en diferentes estados del ligando revelan elementos clave implicados en la activación de la quinasa del receptor acoplado a proteína G" . J. Biol. Chem . 283 (20): 14053–62. doi : 10.1074 / jbc.M708974200 . PMC 2376226 . PMID 18339619 .
- ^ a b c Ribas C, Penela P, Murga C, Salcedo A, García-Hoz C, Jurado-Pueyo M, Aymerich I, Mayor F Jr (2007). "El interactoma del receptor quinasa acoplado a proteína G (GRK): papel de los GRK en la regulación y señalización de GPCR" . Biochim Biophys Acta . 1768 (4): 913–922. doi : 10.1016 / j.bbamem.2006.09.019 . PMID 17084806 .
- ^ a b c d e f g Gurevich VV, Gurevich EV (2019). "Regulación de señalización GPCR: el papel de GRK y arrestos" . Front Pharmacol . 10 : 125. doi : 10.3389 / fphar.2019.00125 . PMC 6389790 . PMID 30837883 .
- ^ a b Yang J, Villar VA, Jones JE, Jose PA, Zeng C (2015). "Quinasa 4 del receptor acoplado a proteína G: papel en la hipertensión" . La hipertensión . 65 (6): 1148-1155. doi : 10.1161 / HYPERTENSIONAHA.115.05189 . PMC 6350509 . PMID 25870190 .
- ^ Dorn GW 2nd, Liggett SB (2008). "Farmacogenómica de los receptores beta-adrenérgicos y sus proteínas de señalización accesorias en la insuficiencia cardíaca" . Clin Transl Sci . 1 (3): 255–262. doi : 10.1111 / j.1752-8062.2008.00059.x . PMC 5350665 . PMID 20443857 .
- ^ Gainetdinov RR, Bohn LM, Sotnikova TD y col. (Abril de 2003). "Supersensibilidad dopaminérgica en ratones con deficiencia de quinasa 6 del receptor acoplado a proteína G". Neurona . 38 (2): 291-303. doi : 10.1016 / S0896-6273 (03) 00192-2 . PMID 12718862 .
- ^ Chen CK, Inglese J, Lefkowitz RJ, Hurley JB (julio de 1995). "Ca (2 +) - interacción dependiente de la recoveryina con la rodopsina quinasa" . La revista de química biológica . 270 (30): 18060–6. doi : 10.1074 / jbc.270.30.18060 . PMID 7629115 .
- ^ Willets JM, Challiss RA, Nahorski SR (2003). "GRK no visuales: ¿estamos viendo la imagen completa?" (PDF) . Trends Pharmacol Sci . 24 (12): 626–633. doi : 10.1016 / j.tips.2003.10.003 . PMID 14654303 .
- ^ Whalen EJ, Foster MW, Matsumoto A, Ozawa K, Violin JD, Que LG, Nelson CD, Benhar M, Keys JR, Rockman HA, Koch WJ, Daaka Y, Lefkowitz RJ, Stamler JS (2007). "Regulación de la señalización del receptor beta-adrenérgico por S-nitrosilación del receptor quinasa 2 acoplado a proteína G". Celular . 129 (3): 511-522. doi : 10.1016 / j.cell.2007.02.046 . PMID 17482545 .
- ^ a b Homan KT, Tesmer JJ (2015). "Base molecular para la inhibición de moléculas pequeñas de quinasas receptoras acopladas a proteína G" . ACS Chem Biol . 10 (1): 246–256. doi : 10.1021 / cb5003976 . PMC 4301174 . PMID 24984143 .
- ^ Él Y, Gao X, Goswami D, Hou L, Pal K, Yin Y, Zhao G, Ernst OP, Griffin P, Melcher K, Xu HE (2017). "Ensamblaje molecular de rodopsina con quinasas receptoras acopladas a proteína G" . Cell Res . 27 (6): 728–747. doi : 10.1038 / cr.2017.72 . PMC 5518878 . PMID 28524165 .
- ^ Tesmer, JJ; Koch, WJ; Sklar, LA; Cheung, JY; Gao, E .; Song, J .; Chuprun, JK; Huang, ZM; Hinkle, PM (2012). "La paroxetina es un inhibidor directo del receptor quinasa 2 acoplado a proteína g y aumenta la contractilidad del miocardio" . Biología Química ACS . 7 (11): 1830–1839. doi : 10.1021 / cb3003013 . ISSN 1554-8929 . PMC 3500392 . PMID 22882301 .
- ^ Premont RT, Macrae AD, Stoffel RH y col. (1996). "Caracterización del receptor quinasa acoplado a proteína G GRK4. Identificación de cuatro variantes de empalme" . J. Biol. Chem . 271 (11): 6403–10. doi : 10.1074 / jbc.271.11.6403 . PMID 8626439 .
- ^ Wang WC, Mihlbachler KA, Bleecker ER, Weiss ST, Liggett SB (2008). "Un polimorfismo del receptor quinasa 5 acoplado a proteína G altera la desensibilización promovida por agonistas de los receptores adrenérgicos beta2" . Genómica de Pharmacogenet . 18 (8): 729–732. doi : 10.1097 / FPC.0b013e32830967e9 . PMC 2699179 . PMID 18622265 .
- ^ Lessel D, Muhammad T, Casar Tena T, Moepps B, Burkhalter MD, Hitz MP, Toka O, Rentzsch A, Schubert S, Schalinski A, Bauer UM, Kubisch C, Ware SM, Philipp M (2016). "El análisis de pacientes con heterotaxia revela nuevas variantes de pérdida de función de GRK5" . Sci Rep . 6 : 33231. Código Bibliográfico : 2016NatSR ... 633231L . doi : 10.1038 / srep33231 . PMC 5020398 . PMID 27618959 .
- ^ Gainetdinov RR, Bohn LM, Sotnikova TD, Cyr M, Laakso A, Macrae AD, Torres GE, Kim KM, Lefkowitz RJ, Caron MG, Premont RT (2003). "Supersensibilidad dopaminérgica en ratones con deficiencia de quinasa 6 del receptor acoplado a proteína G". Neurona . 38 (2): 291-303. doi : 10.1016 / S0896-6273 (03) 00192-2 . PMID 12718862 .
- ^ Ahmed MR, Berthet A, Bychkov E, Porras G, Li Q, Bioulac BH, Carl YT, Bloch B, Kook S, Aubert I, Dovero S, Doudnikoff E, Gurevich VV, Gurevich EV, Bezard E (2010). "La sobreexpresión lentiviral de GRK6 alivia la discinesia inducida por L-dopa en la enfermedad de Parkinson experimental" . Sci Transl Med . 2 (28): 28ra28. doi : 10.1126 / scitranslmed.3000664 . PMC 2933751 . PMID 20410529 .
- ^ Wu JH, Goswami R, Cai X, Exum ST, Huang X, Zhang L, Brian L, Premont RT, Peppel K, Freedman NJ (2006). "La regulación del receptor beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas por el receptor quinasa 5 acoplado a proteína G en las células del músculo liso vascular implica la fosfatasa Shp2" . J Biol Chem . 281 (49): 37758–37772. doi : 10.1074 / jbc.M605756200 . PMID 17018529 .
- ^ Zheng H, Worrall C, Shen H, Issad T, Seregard S, Girnita A, Girnita L (2012). "El reclutamiento selectivo de quinasas receptoras acopladas a proteína G (GRK) controla la señalización del receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina" . Proc Natl Acad Sci USA . 109 (18): 7055–7060. Código bibliográfico : 2012PNAS..109.7055Z . doi : 10.1073 / pnas.1118359109 . PMC 3345003 . PMID 22509025 .
- ^ Evron T, Daigle TL, Caron MG (marzo de 2012). "GRK2: múltiples funciones más allá de la desensibilización del receptor acoplado a proteína G" . Trends Pharmacol. Sci . 33 (3): 154–64. doi : 10.1016 / j.tips.2011.12.003 . PMC 3294176 . PMID 22277298 ..
- ^ Tesmer VM, Kawano T, Shankaranarayanan A, Kozasa T, Tesmer JJ (2005). "Instantánea de proteínas G activadas en la membrana: el complejo Galphaq-GRK2-Gbetagamma". Ciencia . 310 (5754): 1686–1690. doi : 10.1126 / science.1118890 . PMID 16339447 .
Otras lecturas
- Ma L, Gao J, Chen X (2005). "Quinasas receptoras acopladas a proteína G" . En Devi LA (ed.). Manual de receptores acoplados a proteínas G (Neurociencia clínica contemporánea) . Totowa, Nueva Jersey: Humana Press. ISBN 978-1-58829-365-7.
- Kurose H (2000). "Quinasas acopladas a proteína G y desensibilización de receptores" . En Bernstein G, Tatsuya H (eds.). G receptores acoplados a proteínas . Boca Ratón: CRC Press. ISBN 978-0-8493-3384-2.