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No confundir con gabapentina .
Gabapentinoide
Clase de droga
Gabapentin2DACS.svg
Gabapentina , el gabapentinoide prototípico
Identificadores de clase
Sinónimosligandos \ alpha 2 \ delta; Ligandos Ca 2+ α 2 δ
UsarEpilepsia ; Dolor neuropático ; Neuralgia posherpética ; Neuropatía diabética ; Fibromialgia , trastorno de ansiedad generalizada ; Síndrome de piernas inquietas
Código ATCN03AX
Objetivo biológicoVDCC que contienen subunidad α 2 δ
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Gabapentinoides , también conocido como α 2 δ ligandos , son una clase de fármacos que son derivados de la neurotransmisor inhibidor ácido gamma-aminobutírico (GABA) (es decir, análogos de GABA ) que bloque alfa 2 delta de subunidades -containing canales de calcio dependientes de voltaje (VDCCs ). [1] [2] [3] [4] Este sitio se ha denominado receptor de gabapentina ( subunidad α 2 δ ), ya que es el objetivo de los fármacos gabapentinay pregabalina . [5]

Los gabapentinoides de uso clínico incluyen gabapentina, pregabalina y mirogabalina , [3] [4] así como un profármaco de gabapentina , gabapentina enacarbil . [6] Además, Phenibut se ha encontrado para actuar como un gabapentinoid además de su acción de funcionar como un GABA B receptor agonista . [7] [8] Otros análogos como la imagabalina están en ensayos clínicos pero aún no han sido aprobados. [9] Otros gabapentinoides que se utilizan en la investigación científicapero no han sido aprobados para uso médico incluyen atagabalina , 4-metilpregabalina y PD-217,014 . [ cita requerida ]

Usos médicos [ editar ]

Los gabapentinoides están aprobados para el tratamiento de la epilepsia , la neuralgia posherpética , el dolor neuropático asociado con la neuropatía diabética , la fibromialgia , el trastorno de ansiedad generalizada y el síndrome de piernas inquietas . [3] [6] [10] Algunos usos no autorizados de los gabapentinoides incluyen el tratamiento del insomnio , migraña , fobia social , trastorno de pánico , manía , trastorno bipolar y abstinencia de alcohol . [6][11] La evidencia existente sobre el uso de gabapentinoides en el dolor lumbar crónico es limitada y demuestra un riesgo significativo de efectos adversos, sin ningún beneficio demostrado. [12]

Efectos secundarios [ editar ]

Ver también: Gabapentina § Efectos secundarios , Pregabalina § Efectos secundarios y Phenibut § Efectos secundarios

Farmacología [ editar ]

Farmacodinámica [ editar ]

Los gabapentinoides son ligandos del sitio auxiliar de la subunidad α 2 δ de ciertos VDCC y, por lo tanto, actúan como inhibidores de los VDCC que contienen la subunidad α 2 δ. [13] [1] Hay dos α-unión de drogas 2 subunidades delta, α 2 δ-1 y α 2 δ-2 , y los gabapentinoides mostrar similares afinidad para (y por tanto la falta de selectividad entre) estos dos sitios. [1] Los gabapentinoides son selectivos en su unión a la subunidad α 2 δ VDCC. [13][4] Sin embargo, Phenibut singularmente también se une a y actúa como un agonista del GABA B receptor con menor afinidad (~ 5 a 10 veces en un estudio). [14] [7] A pesar de que los gabapentinoides son análogos de GABA , la gabapentina y la pregabalina no se unen a los receptores de GABA , no se convierten en GABA o agonistas de los receptores de GABA in vivo y no modulan el transporte ni el metabolismo de GABA. [13] [15]Actualmente no hay evidencia de que las acciones relevantes de la gabapentina y la pregabalina estén mediadas por algún mecanismo que no sea la inhibición de las VDCC que contienen α 2 δ. [16] Aunque, gabapentinoides como la gabapentina, pero no pregabalina, se han encontrado para activar K V voltaje canales de potasio (KCNQ). [17]

Los α-aminoácidos endógenos L -leucina y L- isoleucina , que se parecen mucho a los gabapentinoides en estructura química , son ligandos aparentes de la subunidad α 2 δ VDCC con afinidad similar a la gabapentina y pregabalina (p. Ej., IC 50 = 71 nM para L -isoleucina) y están presentes en el líquido cefalorraquídeo humano en concentraciones micromolares (p. ej., 12,9 μM para L -leucina, 4,8 μM para L -isoleucina). [2] Se ha planteado la hipótesis de que pueden ser los ligandos endógenos de la subunidad y que pueden antagonizar competitivamente los efectos de los gabapentinoides. [2] [18] De acuerdo, mientras que la gabapentina y la pregabalina tienen afinidades nanomolares por la subunidad α 2 δ, sus potencias in vivo están en el rango micromolar bajo , y se ha dicho que la competencia por la unión de los L -aminoácidos endógenos probablemente sea responsable de esta discrepancia. [dieciséis]

En un estudio, la afinidad (K i valores) de gabapentinoides para la α 2 δ subunidad expresada en cerebro de rata se encontró que eran 0,05 M para la gabapentina, 23? M para ( R ) -phenibut, 39? M para ( S ) -phenibut, y 156 µM para baclofeno . [7] Sus afinidades (K i ) para el GABA B receptor fueron> 1 mM para la gabapentina, 92? M para ( R ) -phenibut,> 1 mM para ( S ) -phenibut, y 6 M durante baclofen. [7] Basado en la baja afinidad del baclofeno por la subunidad α 2 δ en relación con el GABA B (diferencia de 26 veces), su afinidad por el α 2Es poco probable que la subunidad δ tenga importancia farmacológica. [7]

La pregabalina ha demostrado una potencia significativamente mayor (aproximadamente 2,5 veces) que la gabapentina en estudios clínicos. [19]

Farmacocinética [ editar ]

Absorción [ editar ]

La gabapentina y la pregabalina se absorben en los intestinos mediante un proceso de transporte activo mediado por el transportador grande de aminoácidos neutros 1 (LAT1, SLC7A5), un transportador de aminoácidos como L -leucina y L -fenilalanina . [1] [13] [20] Se sabe que muy pocos (menos de 10 fármacos) son transportados por este transportador. [21] A diferencia de la gabapentina, que es transportada únicamente por el LAT1, [20] [22] la pregabalina parece ser transportada no solo por el LAT1 sino también por otros transportistas. [1]El LAT1 es fácilmente saturable , por lo que la farmacocinética de la gabapentina depende de la dosis, con una biodisponibilidad disminuida y niveles máximos retardados en dosis más altas. [1] Por el contrario, este no es el caso de la pregabalina, que muestra una farmacocinética lineal y no tiene saturación de absorción. [1] De manera similar, la gabapentina enacarbil no es transportada por el LAT1 sino por el transportador de monocarboxilato 1 (MCT1) y el transportador multivitamínico dependiente de sodio (SMVT), y no se ha observado saturación de biodisponibilidad con el fármaco hasta una dosis de 2800 mg. [23] De manera similar a la gabapentina y la pregabalina, el baclofeno, un análogo cercano de phenibut (el baclofeno es específicamente 4-clorofenibut), es transportado por el LAT1, aunque es un sustrato relativamente débil para el transportador. [21] [24]

La biodisponibilidad oral de la gabapentina es aproximadamente del 80% con 100 mg administrados tres veces al día una vez cada 8 horas, pero disminuye al 60% con 300 mg, 47% con 400 mg, 34% con 800 mg, 33% con 1200 mg y 27 % a 1.600 mg, todos con el mismo esquema de dosificación. [22] [23] Por el contrario, la biodisponibilidad oral de la pregabalina es mayor o igual al 90% en todo su rango de dosis clínica (75 a 900 mg / día). [22] Los alimentos no influyen significativamente en la biodisponibilidad oral de la pregabalina. [22] Por el contrario, los alimentos aumentan los niveles de área bajo la curva de gabapentina en aproximadamente un 10%. [22] Fármacos que aumentan el tiempo de tránsito de gabapentina en elel intestino delgado puede aumentar su biodisponibilidad oral; cuando se coadministraba gabapentina con morfina oral (que ralentiza la peristalsis intestinal ), [25] la biodisponibilidad oral de una dosis de 600 mg de gabapentina aumentó en un 50%. [22] La biodisponibilidad oral de gabapentina enacarbil (como gabapentina) es mayor o igual a 68%, en todas las dosis evaluadas (hasta 2.800 mg), con una media de aproximadamente 75%. [23] [1] A diferencia de los otros gabapentinoides, la farmacocinética de phenibut se ha estudiado poco y se desconoce su biodisponibilidad oral. [14]Sin embargo, parecería ser al menos del 63% en una sola dosis de 250 mg, basado en el hecho de que esta fracción de phenibut se recuperó de la orina sin cambios en voluntarios sanos a los que se les administró esta dosis. [14]

La gabapentina en una dosis baja de 100 mg tiene una T max (tiempo hasta los niveles máximos ) de aproximadamente 1,7 horas, mientras que la T max aumenta de 3 a 4 horas con dosis más altas. [1] La T max de pregabalina es generalmente menor o igual a 1 hora en dosis de 300 mg o menos. [1] Sin embargo, se ha descubierto que los alimentos retrasan sustancialmente la absorción de pregabalina y reducen significativamente los niveles máximos sin afectar la biodisponibilidad del fármaco; Valores de T máx para pregabalina de 0,6 horas en ayunas y 3,2 horas en estado de alimentación (diferencia de 5 veces), y la C máx se reduce en un 25-31% en estado de alimentación versus ayuno. [22]A diferencia de la pregabalina, la comida no afecta significativamente la T max de gabapentina y aumenta la C max de gabapentina en aproximadamente un 10%. [22] La T max de la formulación de liberación instantánea (IR) de gabapentina enacarbil (como gabapentina activa) es de aproximadamente 2,1 a 2,6 horas en todas las dosis (350-2,800 mg) con administración única y de 1,6 a 1,9 horas en todas las dosis ( 350-2,100 mg) con administración repetida. [26] Por el contrario, la T max de la formulación de liberación prolongada (XR) de gabapentina enacarbil es de aproximadamente 5,1 horas con una dosis única de 1200 mg en ayunas y de 8,4 horas con una dosis única de 1200 mg en estado de alimentación.[26] No se ha informado laT max de phenibut, [14] perose ha descrito queel inicio de la acción y los efectos máximos se producen a las 2 a 4 horas y a las 5 a 6 horas, respectivamente, después de la ingestión oral en consumidores recreativos que toman altos dosis (1-3 g). [27]

Distribución [ editar ]

La gabapentina, la pregabalina y el fenibut atraviesan la barrera hematoencefálica y entran en el sistema nervioso central . [13] [14] Sin embargo, debido a su baja lipofilia , [22] los gabapentinoides requieren un transporte activo a través de la barrera hematoencefálica. [20] [13] [28] [29] El LAT1 se expresa en gran medida en la barrera hematoencefálica [30] y transporta los gabapentinoides que se unen al cerebro . [20] [13] [28] [29]Como ocurre con la absorción intestinal de gabapentina mediada por LAT1, el transporte de gabapentina a través de la barrera hematoencefálica por LAT1 es saturable. [20] La gabapentina no se une a otros transportadores de fármacos como la glicoproteína P (ABCB1) o OCTN2 (SLC22A5). [20]

La gabapentina y la pregabalina no se unen de forma significativa a las proteínas plasmáticas (<1%). [22] El análogo de fenibut baclofeno muestra una unión a proteínas plasmáticas baja del 30%. [31]

Metabolismo [ editar ]

La gabapentina, la pregabalina y el fenibut se metabolizan poco o nada . [1] [22] [14] Por el contrario, la gabapentina enacarbil, que actúa como profármaco de la gabapentina, debe someterse a hidrólisis enzimática para volverse activa . [1] [23] Esto se realiza mediante esterasas inespecíficas en los intestinos y, en menor medida, en el hígado . [1]

Eliminación [ editar ]

La gabapentina, la pregabalina y el fenibut se eliminan por vía renal en la orina . [22] [14] Todos tienen vidas medias de eliminación relativamente cortas , con valores informados de 5,0 a 7,0 horas, 6,3 horas y 5,3 horas, respectivamente. [22] [14] De manera similar, la vida media terminal de la gabapentina enacarbil IR (como gabapentina activa) es corta, aproximadamente de 4,5 a 6,5 ​​horas. [26] Se ha descubierto que la vida media de eliminación de la gabapentina se prolonga con dosis crecientes; en una serie de estudios, fue de 5,4 horas para 200 mg, 6,7 horas para 400 mg, 7,3 horas para 800 mg, 9,3 horas para 1200 mg y 8,3 horas para 1400 mg, todos administrados en dosis únicas. [26]Debido a su corta vida media de eliminación, la gabapentina debe administrarse de 3 a 4 veces al día para mantener los niveles terapéuticos. [23] De manera similar, la pregabalina se ha administrado de 2 a 3 veces al día en estudios clínicos. [22] Phenibut, también, se toma 3 veces al día. [32] [33] Por el contrario, la gabapentina enacarbil se toma dos veces al día y la gabapentina XR (nombre de marca Gralise) se toma una vez al día. [34]

Química [ editar ]

Estructuras químicas de GABA y algunos gabapentinoides importantes

Los gabapentinoides son derivados 3-sustituidos de GABA; por tanto, son análogos de GABA , así como γ-aminoácidos . [3] [4] Específicamente, la pregabalina es ( S ) - (+) - 3-isobutil-GABA, el phenibut es 3-fenil-GABA, [14] y la gabapentina es un derivado de GABA con un anillo de ciclohexano en la posición 3 (o, con un nombre algo inapropiado, 3-ciclohexil-GABA). [35] [36] [37] Los gabapentinoides también se parecen mucho a los α-aminoácidos L -leucina y L -isoleucina , y esto puede ser de mayor relevancia en relación con su farmacodinámica que su similitud estructural con GABA. [2] [18] [35]

Historia [ editar ]

La gabapentina, bajo el nombre comercial Neurontin, se aprobó por primera vez en mayo de 1993 para el tratamiento de la epilepsia en el Reino Unido y se comercializó en los Estados Unidos en 1994. [38] [39] Posteriormente, la gabapentina fue aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento de la neuralgia posherpética en mayo de 2002. [40] Una versión genérica de gabapentina estuvo disponible por primera vez en los Estados Unidos en 2004. [41] Una formulación de liberación prolongada de gabapentina para administración una vez al día, bajo el nombre comercial de Gralise, fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de la neuralgia posherpética en enero de 2011. [42] [43]

La pregabalina, bajo la marca Lyrica, fue aprobada en Europa en 2004 y se introdujo en los Estados Unidos en septiembre de 2005 para el tratamiento de la epilepsia, la neuralgia posherpética y el dolor neuropático asociado con la neuropatía diabética . [37] [44] [45] [46] Posteriormente se aprobó para el tratamiento de la fibromialgia en los Estados Unidos en junio de 2007. [37] [44] [46] La pregabalina también se aprobó para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada en Europa en 2005, aunque no ha sido aprobado para esta indicación en Estados Unidos. [44] [37] [47][48]

La gabapentina enacarbil, bajo la marca Horizant, se introdujo en los Estados Unidos para el tratamiento del síndrome de piernas inquietas en abril de 2011 y se aprobó para el tratamiento de la neuralgia posherpética en junio de 2012. [49]

Phenibut, comercializado con las marcas Anvifen, Fenibut y Noofen, se introdujo en Rusia en la década de 1960 para el tratamiento de la ansiedad , el insomnio y una variedad de otras afecciones. [14] [50] No se descubrió que actuara como gabapentinoide hasta 2015. [7]

La mirogabalina, bajo la marca Tarlige, fue aprobada para el tratamiento del dolor neuropático y la neuralgia posherpética en Japón en enero de 2019. [51]

Sociedad y cultura [ editar ]

Uso recreativo [ editar ]

Los gabapentinoides producen euforia en dosis altas, con efectos similares a los depresores GABAérgicos del sistema nervioso central , como el alcohol , el ácido γ-hidroxibutírico (GHB) y las benzodiazepinas , y se usan como drogas recreativas (de 3 a 20 veces las dosis clínicas típicas). [52] [19] [27] Se considera que el potencial de abuso general es bajo y notablemente más bajo que el de otras drogas como el alcohol, las benzodiazepinas, los opioides , los psicoestimulantes y otras drogas ilícitas . [52] [19]En cualquier caso, debido a su potencial recreativo, la pregabalina es una sustancia controlada de la lista V en los Estados Unidos . [52] En abril de 2019, [53] el Reino Unido incluyó la gabapentina y la pregabalina como medicamentos de Clase C en virtud de la Ley de uso indebido de medicamentos de 1971 , y como Anexo 3 en el Reglamento de uso indebido de medicamentos de 2001 . [54] Sin embargo, no es una sustancia controlada en Canadá o Australia , y los otros gabapentinoides, incluido el fenibut, tampoco son sustancias controladas. [52] Como tales, en su mayoría son intoxicantes legales. [52] [19] [27]

Se informa que la tolerancia a los gabapentinoides se desarrolla muy rápidamente con el uso repetido, aunque también se disipa rápidamente al suspenderlo, y se han informado síntomas de abstinencia como insomnio , náuseas , dolor de cabeza y diarrea . [52] [19] Se notificaron síntomas de abstinencia más graves, como ansiedad de rebote grave , con phenibut. [27] Debido a la rápida tolerancia con los gabapentinoides, los usuarios a menudo aumentan sus dosis, [19] mientras que otros usuarios pueden espaciar sus dosis y usarlas con moderación para evitar la tolerancia. [27]

Lista de agentes [ editar ]

Aprobado [ editar ]

  • Gabapentina (Neurontin, Gabagamma)
    • Gabapentina de liberación prolongada (Gralise)
    • Enacarbil de gabapentina (Horizant)
  • Mirogabalina (Tarlige)
  • Phenibut (Anvifen, Fenibut, Noofen)
  • Baclofeno
  • Pregabalina (Lyrica)

No aprobado [ editar ]

  • 4-fluorofenibut
  • 4-metilpregabalina
  • Atagabalina (PD-200,390)
  • Imagabalina
  • PD-217,014
  • Tolibut

Referencias [ editar ]

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Lectura adicional [ editar ]

  • Calandre EP, Rico-Villademoros F, Slim M (2016). "Ligandos Alpha2delta, gabapentina, pregabalina y mirogabalina: una revisión de su farmacología clínica y uso terapéutico". Experto Rev Neurother . 16 (11): 1263-1277. doi : 10.1080 / 14737175.2016.1202764 . PMID  27345098 . S2CID  33200190 .