Gambierol es una toxina de éter policíclico marino que es producida por el dinoflagelado Gambierdiscus toxicus . [2] Gambierol se recolecta del mar en la península de Rangiroa en la Polinesia Francesa . Las toxinas se acumulan en los peces a través de la cadena alimentaria y, por lo tanto, pueden causar intoxicación humana . Los síntomas de la toxicidad se parecen a los de las ciguatoxinas , que son neurotoxinas extremadamente potentes que se unen a los canales de sodio sensibles al voltaje y alteran su función. Estas ciguatoxinas causan ciguateraenvenenamiento por pescado. Debido al parecido, existe la posibilidad de que el gambierol también sea responsable de la intoxicación por ciguatera. Debido a que la fuente natural de gambierol es limitada, los estudios biológicos se ven obstaculizados. Por lo tanto, se requiere síntesis química. [3]
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Nombres | |
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Nombre IUPAC (1S, 3R, 5S, 7R, 10S, 11R, 13S, 15R, 17S, 20R, 22S, 24R, 26S, 27S, 29S, 31R, 33S, 35R) -11 - [(1Z, 3Z) -hepta-1 , 3,6-trienil] -29- (3-hidroxipropil) -3,5,10,24,26-pentametil-2,6,12,16,21,25,30,34-octaoxaoctaciclo [18.16.0.0 3 , 17 .0 5,15 .0 7,13 .0 22,35 .0 24,33 .0 26,31 ] hexatriacont-8-eno-10,27-diol | |
Nombre IUPAC preferido (2 S , 4 S , 4a S , 5a R , 6a S , 7a R , 9a S , 10a R , 11a S , 13 R , 14 S , 16a R , 17a S , 18a R , 19a S , 20a R , 21a S , 22a R ) -13 - [(1 Z , 3 Z ) -Hepta-1,3,6-trien-1-il] -2- (3-hidroxipropil) -4a, 5a, 14,17a, 18a- pentametil-2,3,4,4a, 5a, 6,6a, 7a, 8,9,9a, 10a, 11,11a, 13,14,16a, 17a, 18,18a, 19a, 20,20a, 21a, 22,22a-hexacosahidrooxepino [2 ′ ′, 3 ′ ′: 5 ′, 6 ′] pirano [2 ′, 3 ′: 5,6] pirano [3,2- b ] pirano [2 ′ ′ ′, 3 ′ ′ ′: 5 ′ ′, 6 ′ ′] pirano [2 ′ ′, 3 ′ ′: 5 ′, 6 ′] pirano [2 ′, 3 ′: 5,6] pirano [2,3- f ] oxepina-4, 14-diol | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
PubChem CID | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 43 H 64 O 11 | |
Masa molar | 756,974 g · mol −1 |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
Referencias de Infobox | |
Estructura y reactividad
Gambierol es un poliéter en forma de escalera , compuesto por ocho anillos de éter, 18 estereocentros y dos anillos de piranilo desafiantes que tienen grupos metilo que están en una orientación 1,3-diaxial entre sí. [4] [5] Se sintetizaron diferentes análogos estructurales para determinar qué grupos y cadenas laterales unidos al gambierol son esenciales para su toxicidad. No solo el núcleo de éter policíclico fusionado es esencial, sino que también la cadena lateral de trieno en C51 y el doble enlace C48-C49 eran indispensables. En la cadena lateral de trieno, el doble enlace entre C57 y C58 fue esencial. Los grupos hidroxi C1 y C8 no eran esenciales, pero potencian la actividad. El dieno conjugado en la cadena lateral del trieno también aumenta la toxicidad. [3] [6]
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/1/12/Gambierol_with_stereochemistry.svg/512px-Gambierol_with_stereochemistry.svg.png)
Síntesis
La síntesis de gambierol consta de dos moléculas precursoras tetracíclicas, una de alcohol y una de ácido acético, que se fusionan. La síntesis completa de gambierol se muestra en la siguiente figura. Después de obtener la columna vertebral octacíclica, la cola se agrega a través del acoplamiento Stille . El ácido acético (compuesto 1) y el alcohol (compuesto 2) se convierten en el compuesto 3. La reacción del compuesto 3 con el alquilideno de titanio del dibromuro 1,1-dibromoetano proporciona éter enólico cíclico (compuesto 4). La oxidación de los alcoholes da principalmente el compuesto 5, pero también el compuesto 6. Ambas son cetonas, pero tienen otra estereoquímica . El compuesto 6 se puede convertir de nuevo en el compuesto 5 con el reactivo c, moviendo así el equilibrio hacia el compuesto 5. Esta cetona se puede convertir más para producir gambierol reactivo. Mediante ciclación reductora del anillo D, se obtuvo la estructura del núcleo octacíclico (compuesto 7). La oxidación del compuesto 7 al aldehído fue seguida por la formación de la diyodolefina. La reducción estereoselectiva, la desprotección global y el acoplamiento de Stille del compuesto 8 con dienil estannano (compuesto 9) proporcionan gambierol. [7]
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/4/4f/Complete_synthesis.svg/512px-Complete_synthesis.svg.png)
Mecanismo de acción
Gambierol actúa como un parcial de baja eficacia agonista en los canales de sodio dependientes de voltaje (de VGSC) y como una alta afinidad inhibidor de potasio dependiente de voltaje corrientes . [8] Reduce la corriente a través de los canales de potasio de forma irreversible estabilizando algunos de los canales cerrados. [9] Actúa como un ancla intermembrana donde desplaza los lípidos y prohíbe que el dominio del sensor de voltaje del canal se mueva durante cambios fisiológicamente importantes. Esto hace que el canal permanezca en estado cerrado y reduce la corriente. [10] Gambierol también disminuye la amplitud de las corrientes de sodio hacia adentro e hiperpolariza la activación de la corriente de sodio hacia adentro.
Gambierol tiene una alta afinidad especialmente por los canales K v 1.1 - 1.5 y el canal K v 3.1 . Los canales K v 1.1-1.5 son responsables de la repolarización del potencial de membrana . El K v 1.3 canal sin embargo, tiene funciones adicionales mediante la regulación de la Ca 2 + señalización para células T . Si se bloquean, las células T en el sitio de la inflamación se paralizan y no se reactivan. [11] Los canales K v 3.1 son responsables del disparo de alta frecuencia de potenciales de acción . [12] Si los canales de K v están cerrados, la membrana despolarizada no puede repolarizarse a su estado de reposo, provocando un potencial de acción permanente. Esto conduce a la parálisis, por ejemplo, del sistema respiratorio y, por lo tanto, a la asfixia del organismo.
En las neuronas , se ha informado que el gambierol induce oscilaciones de Ca 2+ debido al bloqueo de los canales de potasio dependientes de voltaje. Las oscilaciones de Ca 2+ implican la liberación de glutamato y la activación de NMDAR (receptores de glutamato). Sin embargo, esto es secundario al bloqueo de los canales de potasio. [8] Las oscilaciones reducen el umbral citoplásmico de Ca 2+ para la activación de Ras . Ras estimula las MAPK para fosforilar ERK 1/2, lo que induce el crecimiento de neuritas . Sin embargo, esto depende de las concentraciones intracelulares y de la interacción de los receptores NMDAR. Ambos trabajan bidireccionalmente. [13]
Un aumento en la concentración de calcio intracelular también activa la sintasa de óxido nítrico para producir óxido nítrico . [14] En combinación con un superóxido , el óxido nítrico forma peroxinitrito y causa estrés oxidativo en diferentes tipos de tejidos. Esto explica los síntomas tóxicos derivados de la ingesta de gambierol. [15]
Metabolismo
El metabolismo del gambierol aún no se conoce, pero se espera que el gambierol actúe casi de la misma manera que las ciguatoxinas . Las ciguatoxinas son compuestos de poliéter policíclicos. Su peso molecular está entre 1.023 y 1.159 Dalton. El gambierol es estructuralmente similar a las ciguatoxinas y se puede sintetizar junto con ellas. [16] La excreción de estas ciguatoxinas se realiza principalmente a través de las heces y en cantidades más pequeñas a través de la orina. [15] Los compuestos son muy lipofílicos y, por lo tanto, se difundirán a múltiples órganos y tejidos, por ejemplo, el hígado, la grasa y el cerebro. La concentración más alta se encontró en el cerebro, pero los músculos contenían la mayor cantidad total después de unos días. Debido a que el gambierol es lipofílico, puede persistir y acumularse fácilmente en la cadena alimentaria de los peces. Los desintoxicación vías son aún desconocidos, pero es posible eliminar la gambierol. Esto llevará varios meses o años. [dieciséis]
Eficacia y efectos secundarios
El potencial de membrana y la señalización del calcio en los linfocitos T están controlados por canales iónicos. Las células T pueden activarse si se alteran el potencial de membrana y la señalización del calcio, porque están acopladas a las vías de transducción de señales. Si estas vías de transducción de señales se interrumpen, puede evitar que las células T respondan a los antígenos . A esto se le llama inmunosupresión . Gambierol es un potente bloqueador de los canales de potasio , que en parte determinan el potencial de membrana. Por tanto, el gambierol es una buena opción para el desarrollo de un fármaco que pueda utilizarse en inmunoterapia . Esto se utiliza, por ejemplo, en enfermedades como la esclerosis múltiple , la diabetes mellitus tipo 1 y la artritis reumatoide . [17]
El tratamiento con gambierol aún no se está utilizando porque el compuesto es tóxico y también bloquea otros canales y, por lo tanto, interrumpe procesos importantes. La ingesta de gambierol también puede causar dolor, porque los canales Kv1.1 y Kv1.4 están bloqueados y eso aumenta la excitabilidad de los circuitos centrales. También causa enfermedad durante varias semanas. Esto se explica por el hecho de que el gambierol es muy lipofílico. Los compuestos lipofílicos tienen una alta afinidad por la bicapa lipídica de las membranas celulares. Es probable que el gambierol permanezca en la membrana celular durante días o algunas semanas, lo que explica la enfermedad a largo plazo asociada con el tratamiento con gambierol. También hay otros síntomas ya explicados por el mecanismo de acción del gambierol, por ejemplo, dificultades respiratorias e hipotensión . [2]
El gambierol también es un compuesto interesante en la investigación de tratamientos de patologías como la enfermedad de Alzheimer , que son causadas por una mayor expresión de β-amiloide y / o hiperfosforilación de tau . Los aumentos en la acumulación de β-amiloide y / o la fosforilación de tau afectan más a las neuronas. Entonces, las neuronas se degenerarán y, por lo tanto, este proceso tendrá efectos sobre el sistema nervioso. Sin embargo, el gambierol puede reducir esta sobreexpresión de β-amiloide y / o hiperfosforilación de tau in vitro e in vivo. [18] [19]
La función de Gambierols para inducir el crecimiento de neuritas de una manera bidireccional puede potencialmente usarse después de una lesión neural. Después de, por ejemplo, un trauma o un derrame cerebral , el gambierol se puede utilizar para cambiar la plasticidad estructural del cerebro . [13] La posibilidad de que gambierol atraviese la barrera hematoencefálica es muy importante en este caso. [19]
Toxicidad
La intoxicación por gambierol se produce normalmente después de ingerir pescado contaminado. Gambierol exhibe una potente toxicidad contra ratones a 50-80 μg / kg por inyección intraperitoneal o 150 μg / kg cuando se consume por vía oral. [20] Los síntomas se parecen a los de la intoxicación por ciguatera . Los síntomas relacionados con el tracto gastrointestinal son:
- Dolor abdominal
- Náusea
- Vómitos
- Diarrea
- Defecación dolorosa
Los síntomas neurológicos incluyen:
- Reversión paradójica de la temperatura; los objetos fríos se sienten calientes y viceversa.
- Dolor dental; los dientes se sienten flojos. [21]
Primeros auxilios
Siempre consulte a un médico. No hay ningún antídoto disponible para la intoxicación por gambierol. [21]
Referencias
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