Ganaxolone (nombre en código de desarrollo CCD-1042 ) es un fármaco experimental que está siendo desarrollado por Marinus Pharmaceuticals para uso médico potencial como ansiolítico y anticonvulsivo . [1] ganaxolona se ha demostrado que protege contra las convulsiones en modelos animales, [2] [3] y actuar un modulador alostérico positivo de la GABA A receptor . [1] [4]
Datos clinicos | |
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Otros nombres | GNX; CCD-1042; 3 $ β $ metil 5 $ α $ pregnan 3 $ α $ ol 20 ona; 3α-hidroxi-3β-metil-5α-pregnan-20-ona |
Clase de droga | Neuroesteroide |
Código ATC |
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Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.210.937 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 22 H 36 O 2 |
Masa molar | 332,528 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
La ganaxolona se está investigando para su posible uso médico en el tratamiento de la epilepsia . Es bien tolerado en ensayos en humanos, y los efectos secundarios más comúnmente informados son somnolencia (somnolencia), mareos y fatiga . [5] Recientemente se han completado ensayos en adultos con convulsiones de inicio focal y en niños con espasmos infantiles . [6] [7] Hay estudios en curso en pacientes con convulsiones de inicio focal, epilepsia pediátrica PCDH19 y comportamientos en el síndrome del X frágil . [6] [7]
Farmacología
Mecanismo de acción
Se desconoce el mecanismo de acción exacto de la ganaxolona; sin embargo, los resultados de estudios en animales sugieren que actúa bloqueando la propagación de las convulsiones y elevando los umbrales de las convulsiones. [2] [3]
Se cree que la ganaxolona modula los receptores GABA A tanto sinápticos como extrasinápticos para normalizar las neuronas sobreexcitadas . [1] La activación de Ganaxolone del receptor extrasináptico es un mecanismo adicional que proporciona efectos estabilizadores que potencialmente lo diferencia de otros fármacos que aumentan la señalización de GABA. [1]
La ganaxolona se une a los sitios alostéricos del receptor GABA A para modular y abrir el canal de iones cloruro , lo que produce una hiperpolarización de la neurona. [1] Esto causa un efecto inhibidor sobre la neurotransmisión , reduciendo la posibilidad de que ocurra un potencial de acción exitoso ( despolarización ). [1] [2] [3]
Ensayos clínicos
Los eventos adversos más comunes informados en los ensayos clínicos han sido somnolencia (somnolencia), mareos y fatiga . [5] En 2015, el Instituto MIND de la Universidad de California, Davis , anunció que estaba llevando a cabo, en colaboración con Marinus Pharmaceuticals, un ensayo clínico de Fase 2 aleatorizado, controlado con placebo, que evaluaba el efecto de la ganaxolona en los comportamientos asociados con Fragile Síndrome X en niños y adolescentes. [8] [9] [10]
Química
Ganaxolone es un esteroide de pregnane sintético . Otros neurosteroides de pregnane incluyen alfadolona , alfaxolona , alopregnanolona (brexanolona), hidroxidiona , minaxolona , pregnanolona (eltanolona) y renanolona , entre otros.
Referencias
- ^ a b c d e f Carter RB, Wood PL, Wieland S, Hawkinson JE, Belelli D, Lambert JJ, White HS, Wolf HH, Mirsadeghi S, Tahir SH, Bolger MB, Lan NC, Gee KW (marzo de 1997). "Caracterización de las propiedades anticonvulsivas de ganaxolona (CCD 1042; 3alfa-hidroxi-3beta-metil-5alfa-pregnan-20-ona), un modulador esteroide selectivo de alta afinidad del receptor del ácido gamma-aminobutírico (A)". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 280 (3): 1284–95. PMID 9067315 .
- ^ a b c Kaminski RM, Livingood MR, Rogawski MA (julio de 2004). "Los análogos de alopregnanolona que modulan positivamente los receptores GABA protegen contra las convulsiones parciales inducidas por estimulación eléctrica de 6 Hz en ratones". Epilepsia . 45 (7): 864–7. doi : 10.1111 / j.0013-9580.2004.04504.x . PMID 15230714 . S2CID 21974013 .
- ^ a b c Reddy DS, Rogawski MA (mayo de 2010). "Supresión de Ganaxolone de convulsiones conductuales y electrográficas en el modelo de encendido de amígdala de ratón" . Investigación sobre la epilepsia . 89 (2–3): 254–60. doi : 10.1016 / j.eplepsyres.2010.01.009 . PMC 2854307 . PMID 20172694 .
- ^ Reddy DS, Rogawski MA (diciembre de 2000). "El tratamiento crónico con el esteroide neuroactivo ganaxolona en la rata induce tolerancia anticonvulsiva al diazepam pero no a sí mismo". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 295 (3): 1241–8. PMID 11082461 .
- ^ a b Monaghan EP, Navalta LA, Shum L, Ashbrook DW, Lee DA (septiembre de 1997). "Experiencia humana inicial con ganaxolona, un esteroide neuroactivo con actividad antiepiléptica" . Epilepsia . 38 (9): 1026–31. doi : 10.1111 / j.1528-1157.1997.tb01486.x . PMID 9579942 . S2CID 27584114 .
- ^ a b Nohria V, Giller E (enero de 2007). "Ganaxolona" . Neuroterapéutica . 4 (1): 102–5. doi : 10.1016 / j.nurt.2006.11.003 . PMC 7479704 . PMID 17199022 .
- ^ a b Pieribone VA, Tsai J, Soufflet C, Rey E, Shaw K, Giller E, Dulac O (octubre de 2007). "Evaluación clínica de ganaxolona en pacientes pediátricos y adolescentes con epilepsia refractaria" . Epilepsia . 48 (10): 1870–4. doi : 10.1111 / j.1528-1167.2007.01182.x . PMID 17634060 . S2CID 24656918 .
- ^ "Centro de investigación y tratamiento de X frágil: estudios de investigación clínica" (PDF) . Instituto MIND de UC Davis . 10 de febrero de 2015 . Consultado el 27 de enero de 2016 .
- ^ "Tratamiento con ganaxolona en niños con síndrome de X frágil" . Clinicaltrials.gov . 7 de noviembre de 2012 . Consultado el 27 de enero de 2016 .
- ^ "UC Davis Health System. Los investigadores de UC Davis ganan una subvención de $ 3 millones del Congreso de los Estados Unidos para estudiar X frágil" . Sistema de Salud de UC Davis. 8 de febrero de 2011 . Consultado el 27 de enero de 2016 .