El receptor del secretagogo de la hormona del crecimiento (GHS-R), también conocido como receptor de la grelina , es un receptor acoplado a la proteína G que se une a los secretagogos de la hormona del crecimiento (GHS), como la grelina , la "hormona del hambre". [5] [6] Se cree que el papel de GHS-R es regular la homeostasis energética y el peso corporal. [7] En el cerebro, se expresan más en el hipotálamo , específicamente en el núcleo ventromedial y el núcleo arqueado . Los GSH-R también se expresan en otras áreas del cerebro, incluida el área tegmental ventral , el hipocampo y la sustancia negra.. [8] Fuera del sistema nervioso central, también, los GSH-R también se encuentran en el hígado , en el músculo esquelético e incluso en el corazón . [9]
• componente integral de la membrana • membrana • superficie celular • proyección neurona • membrana balsa • membrana plasmática • Schaffer garantía - CA1 sinapsis • postsynapse • glutamatérgica sinapsis • componente integral de membrana sináptica
Proceso biológico
• regulación negativa de la producción de interleucina-1 beta • regulación negativa de la secreción de insulina • regulación del ensamblaje de la sinapsis • regulación de la contracción del intestino posterior • decidualización • regulación positiva de la vía de señalización del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina • regulación positiva del proceso metabólico de los ácidos grasos • hormona- vía de señalización mediada • regulación positiva del crecimiento de organismos multicelulares • respuesta celular al estímulo de la insulina • respuesta a los alimentos • respuesta a la hormona • polimerización o despolimerización de actina • regulación negativa de la respuesta inflamatoria • transducción de señales • regulación positiva del apetito • secreción de la hormona del crecimiento • alimentación de adultos comportamiento • respuesta a la hormona del crecimiento • regulación positiva de la conducta alimentaria • espermatogénesis • embarazo femenino • aprendizaje o memoria • regulación negativa de la secreción de norepinefrina • regulación negativa del apetito • respuesta a la hormona estimulante del folículo • respuesta al estradiol • secreción de grelina • regulación de transmisión del impulso nervioso • regulación de la secreción de la hormona del crecimiento • respuesta celular al lipopolisacárido • respuesta a la dexametasona • regulación negativa de la locomoción implicada en el comportamiento locomotor • respuesta celular al estímulo de la hormona tiroidea • regulación positiva de la angiogénesis en brote • respuesta al glutamato monosódico • regulación de motilidad gástrica • regulación positiva de la proliferación de células endoteliales vasculares • respuesta celular al estímulo del factor de crecimiento similar a la insulina • regulación negativa del proceso apoptótico de los macrófagos • regulación positiva del crecimiento • regulación de la conducta alimentaria • regulación positiva del tránsito del intestino delgado • regulación positiva del intestino delgado contracción del músculo liso • Vía de señalización del receptor acoplado a proteína G • regulación de la localización del receptor de neurotransmisores en la membrana de especialización postsináptica • modulación postsináptica de la transmisión sináptica química • regulación de la organización postsináptica
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
2693
208188
Ensembl
ENSG00000121853
ENSMUSG00000051136
UniProt
Q92847
Q99P50
RefSeq (ARNm)
NM_198407 NM_004122
NM_177330
RefSeq (proteína)
NP_004113 NP_940799
NP_796304
Ubicación (UCSC)
Crónicas 3: 172,44 - 172,45 Mb
Crónicas 3: 27,37 - 27,38 Mb
Búsqueda en PubMed
[3]
[4]
Wikidata
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Estructura
Dos variantes de transcripción identificadas se expresan en varios tejidos y se conservan evolutivamente en peces y cerdos. Una transcripción, 1a, escinde un intrón y codifica la proteína funcional; esta proteína es el receptor del ligando de grelina y define una vía neuroendocrina para la liberación de la hormona del crecimiento. La segunda transcripción (1b) retiene el intrón y no funciona como receptor de grelina; sin embargo, puede funcionar para atenuar la actividad de la isoforma 1a. [10]
GHS-R1a pertenece a la familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR) . Estudios anteriores han demostrado que los GPCR pueden formar heterodímeros o pares de receptores funcionales con otros tipos de receptores acoplados a proteína G (GPCR). Varios estudios sugieren que GHS-R1a forma específicamente dímeros con los siguientes receptores de hormonas y neurotransmisores: receptor 5 de somatostatina , [6] receptor de dopamina tipo 2 (DRD2) , [11] receptor de melanocortina-3 (MC3R) y receptor de serotonina tipo 2C ( Receptor 5-HT 2c ) . [11] Consulte la sección "Función" a continuación para obtener detalles sobre las supuestas funciones de estos heterodímeros.
Función
Liberación de la hormona del crecimiento
La unión de la grelina a GHS-R1a en las células pituitarias estimula la secreción de la hormona del crecimiento (GH) por la glándula pituitaria . [8] [12]
Actividad constitutiva
Una característica importante de GHS-R1a es que todavía hay algo de actividad en el receptor incluso cuando no se estimula activamente. Esto se denomina actividad constitutiva y significa que el receptor está siempre "activado", a menos que actúe un agonista inverso . Esta actividad constitutiva parece proporcionar una señal tónica necesaria para el desarrollo de la altura normal, probablemente a través de un efecto sobre el eje GH. [13] De hecho, se ha descubierto que algunas variaciones genéticas, o polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) , en el receptor del secretagogo de la hormona del crecimiento, se asocian con la obesidad hereditaria y otras con la estatura baja hereditaria. [14] También se encontró que, cuando la actividad constitutiva de GHS-R1A disminuyó, hubo niveles disminuidos de la hormona neuropéptido Y (NPY) que induce el hambre , así como en la ingesta de alimentos y el peso corporal. [15] [16]
Mecanismos de señalización intracelular
Cuando se activa el receptor del secretagogo de la hormona del crecimiento, puede resultar una variedad de diferentes cascadas de señalización intracelular, dependiendo del tipo de célula en la que se expresa el receptor. Estas cascadas de señalización intracelular incluyen proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) [9] ) , proteína quinasa A (PKA) , [9] proteína quinasa B (PKB) , también conocida como AKT [9] ) y proteína quinasa activada por AMP ( AMPK) cascadas. [9]
Refuerzo conductual de la ingesta alimentaria.
Está bien caracterizado que la activación del receptor del secretagogo de la hormona del crecimiento con grelina induce un estado orexigénico o sensación general de hambre. [6] Sin embargo, la grelina también puede desempeñar un papel en el refuerzo del comportamiento. Los estudios en modelos animales encontraron que la ingesta de alimentos aumentaba cuando la grelina se administraba específicamente solo en el área tegmental ventral (VTA), un área del cerebro que usa la señalización de la dopamina para reforzar el comportamiento. [8] De hecho, cuanto más grelina administrada, más alimento consumía el roedor. [8] Esto se denomina efecto dependiente de la dosis . Sobre esta base, se descubrió que existen receptores secretagogos de la hormona del crecimiento en el VTA y que la grelina actúa sobre el VTA a través de estos receptores. [8] Los estudios actuales, además, sugieren que el VTA puede contener dímeros de GHS-R1a y receptor de dopamina tipo 2 (DRD2). Si estos dos receptores realmente forman dímeros, esto vincularía de alguna manera la señalización de grelina con la señalización dopaminérgica. [8]
Mejora del aprendizaje y la memoria.
El receptor del secretagogo de la hormona del crecimiento también puede estar relacionado con el aprendizaje y la memoria. En primer lugar, el receptor se encuentra en el hipocampo , la región del cerebro responsable de la memoria a largo plazo. [17] En segundo lugar, se encontró que la activación específica del receptor solo en el hipocampo aumentaba tanto la potenciación a largo plazo (LTP) como la densidad de la columna dendrítica , dos fenómenos celulares que se cree que están involucrados en el aprendizaje. [8] En tercer lugar, se descubrió que la restricción calórica a corto plazo, definida como una reducción del 30% en la ingesta calórica durante dos semanas, que aumenta naturalmente los niveles de grelina y, por lo tanto, activa el receptor, aumenta tanto el rendimiento en tareas de aprendizaje espacial como la neurogénesis en el hipocampo adulto . [17]
Ligandos selectivos
Actualmente se dispone de una gama de ligandos selectivos para el receptor GHS-R y se están desarrollando para varias aplicaciones clínicas. Los agonistas de GHS-R tienen efectos estimulantes del apetito y liberadores de la hormona del crecimiento, y es probable que sean útiles para el tratamiento del desgaste y la fragilidad muscular asociados con la vejez y las enfermedades degenerativas. Por otro lado, los antagonistas de GHS-R tienen efectos anoréxicos y es probable que sean útiles para el tratamiento de la obesidad .
Agonistas
Adenosina [18]
Alexamorelin
Anamorelina
Capromorelin
CP-464709
Cortistatina-14
Examorelin (hexarelin)
Grelina (lenomorelin)
GHRP-1
GHRP-3
GHRP-4
GHRP-5
GHRP-6
Ibutamoren (MK-677)
Ipamorelin
L-692,585
LY-426410
LY-444711
Macimorelin
Pralmorelin (GHRP-2)
Relamorelin
SM-130,686
Tabimorelin
Ulimorelin
Antagonistas
A-778,193
PF-5190457 [19]
Referencias
^ a b c GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000121853 - Ensembl , mayo de 2017
^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000051136 - Ensembl , mayo de 2017
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Otras lecturas
Portelli J, Thielemans L, Ver Donck L, Loyens E, Coppens J, Aourz N, Aerssens J, Vermoesen K, Clinckers R, Schallier A, Michotte Y, Moechars D, Collingridge GL, Bortolotto ZA, Smolders I (julio de 2012). "La inactivación del receptor de grelina constitutivamente activo atenúa la actividad convulsiva límbica en roedores" . Neuroterapéutica . 9 (3): 658–72. doi : 10.1007 / s13311-012-0125-x . PMC 3441926 . PMID 22669710 .
enlaces externos
"Receptor de grelina" . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
crecimiento + hormona + secretagogo + receptor en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Grelina en la Universidad Estatal de Colorado
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .