La gliceroneogénesis es una vía metabólica que sintetiza glicerol 3-fosfato o triglicéridos a partir de precursores distintos de la glucosa . [1] Por lo general, el glicerol 3-fosfato se genera a partir de la glucosa por glucólisis , pero cuando la concentración de glucosa cae en el citosol , se genera por otra vía llamada gliceroneogénesis. La gliceroneogénesis utiliza piruvato , alanina , glutamina o cualquier sustancia del ciclo del TCA como precursores del glicerol 3-fosfato. Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPC-K), [1]que es una enzima que cataliza la descarboxilación de oxalacetato a fosfoenolpiruvato, es el principal regulador de esta vía. La gliceroneogénesis se puede observar en el tejido adiposo y también en el hígado . Es una vía bioquímica importante que regula los niveles de lípidos citosólicos . La supresión intensa de la gliceroneogénesis puede provocar un trastorno metabólico como la diabetes tipo 2 . [2]
Resumen
En los mamíferos, el triglicerol o su columna vertebral, el 3-fosfato de glicerol, generalmente se sintetiza a partir de la glucosa a través de la glucólisis. [1] La glucosa se degradará mediante la glucólisis hasta que la fructosa 1,6-bisfosfato se descomponga en gliceraldehído 3-fosfato y dihidroxiacetona fosfato . El fosfato de dihidroxiacetona es importante en la síntesis de triglicéridos porque puede usarse para generar 3-fosfato de glicerol. Sin embargo, el glicerol 3-fosfato se genera a través de una vía diferente cuando un organismo tiene deficiencia de carbohidratos como la glucosa. Durante el ayuno o una dieta baja en carbohidratos, el glicerol 3-fosfato se genera por otra vía metabólica llamada gliceroneogénesis que utiliza precursores distintos de la glucosa. La gliceroneogénesis es considerablemente importante porque es la vía dominante para generar lípidos durante el ayuno o la inanición. No solo produce lípidos para el organismo, sino que también regula los niveles de lípidos en la célula . [1] La gliceroneogénesis implica la reesterificación de ácidos grasos para generar triglicéridos. En otras palabras, puede regular la concentración de ácidos grasos en el citosol. Una fuerte actividad en la gliceroneogénesis inducirá la reesterificación de los ácidos grasos, lo que dará como resultado una disminución de la concentración de ácidos grasos en el citosol. Por tanto, la gliceroneogénesis está significativamente relacionada con el control de lípidos de los mamíferos .
Camino metabólico
Los principales precursores de la gliceroneogénesis son el piruvato , el lactato , la glutamina y la alanina . La gliceroneogénesis también se conoce como vía ramificada de gluconeogénesis porque los primeros pasos en la gliceroneogénesis son exactamente los mismos que los de la gluconeogénesis (Figura 3).
Cuando se usa piruvato o lactato como precursor del glicerol 3-fosfato, la gliceroneogénesis sigue exactamente la misma ruta que la gluconeogénesis hasta que genera dihidroxiacetona fosfato. El lactato catalizado por la lactato deshidrogenasa formará piruvato a expensas de NAD + . Además, al usar 1 ATP y bicarbonato , el piruvato se convertirá en oxaloacetato. que es catalizada por piruvato carboxilasa . El oxalacetato será catalizado por PEPC-K para generar fosfoenolpiruvato . Esta fosforilación y descarboxilación del oxalacetato es el paso significativo en la gliceroneogénesis porque toda la vía está regulada por esta reacción. Después de la producción de fosfoenolpiruvato, la gluconeogénesis continuará hasta que se genere fosfato de dihidroxiacetona, que produce 2-fosfoglicerato , 3-fosfoglicerato , 1,3-bisfosfoglicerato y gliceraldehído 3-fosfato como intermedios. Cuando se produce fosfato de dihidroxiacetona, la gliceroneogénesis se ramificará de la gluconeogénesis. [1] A expensas del NADH , el fosfato de dihidroxiacetona se convertirá en 3-fosfato de glicerol (Figura 4), que es el producto final de la gliceroneogénesis. Además, se pueden generar triglicéridos por reesterificación de 3 cadenas de ácidos grasos en glicerol 3-fosfato. Por tanto, la gliceroneogénesis es una vía metabólica que parte del lactato o el piruvato, y es similar a la gluconeogénesis, pero la vía se ramificará cuando se genere fosfato de dihidroxiacetona. En lugar de producir fructosa 1,6-bisfosfato como lo hace la gluconeogénesis, la gliceroneogénesis convierte dihidroxiacetona fosfato en glicerol 3-fosfato.
La alanina también se puede utilizar como precursor de la gliceroneogénesis porque la alanina se puede degradar a piruvato. La alanina se degradará a piruvato al transferir su grupo amino al 2-oxoglutarato con una enzima llamada alanina aminotransferasa . La alanina aminotransferasa escindirá el grupo amino de la alanina y lo unirá al 2-oxoglutarato que genera piruvato a partir de alanina y glutamato a partir de 2-oxoglutarato. El piruvato generado a partir de la alanina entrará en gliceroneogénesis y generará glicerol 3-fosfato.
El glutamato también es un metabolito conocido que puede entrar en gliceroneogénesis. Dado que la reacción clave de la gliceroneogénesis es la descarboxilación y fosforilación de oxalacetato a fosfoenolpiruvato, en teoría, cualquier vía bioquímica que genera oxalacetato está relacionada con la gliceroneogénesis. Por ejemplo, el glutamato puede generar oxalacetato en 2 pasos. En primer lugar, el glutamato se puede convertir en 2-oxoglutarato a expensas de NAD + y H 2 O con ayuda de glutamato deshidrogenasa . En segundo lugar, el 2-oxoglutarato puede entrar en el ciclo del ácido tricarboxilo para generar oxalacetato. Por lo tanto, teóricamente, cualquier metabolito del ciclo del TCA o cualquier metabolito que genere los metabolitos del ciclo del TCA puede utilizarse como precursor de la gliceroneogénesis, pero el glutamato es el único precursor confirmado.
Regulación
Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPC-K)
La gliceroneogénesis se puede regular en dos vías de reacción. En primer lugar, se puede regular en la descarboxilación de oxalacetato a fosfoenolpiruvato. En segundo lugar, el ciclo de TCA puede afectar la gliceroneogénesis cuando el glutamato o sustratos en el ciclo de TCA se utilizan como precursor. La descarboxilación de oxalacetato a fosfoenolpiruvato es catalizada por la enzima PEPC-K. [1] PEPC-K se conoce como la enzima esencial que regula la gliceroneogénesis. Aumentar la cantidad de PEPC-K o sobreexpresar el gen de PEPC-K aumentará la actividad de la gliceroneogénesis. Se puede descarboxilar más oxalacetato a fosfoenolpiruvato cuando hay más PEPC-K que puede catalizar la reacción. Además, la expresión génica de PEPC-K puede ser suprimida por hormonas denominadas noradrenalina , glucocorticoide e insulina . [3] La noradrenalina es una hormona neurotransmisora que disminuye la actividad de PEPC-K cuando la célula se orienta en un ambiente frío. Como resultado, es más probable que la gliceroneogénesis disminuya en actividad en un ambiente frío. El glucocorticoide es una hormona esteroidea que participa en la regulación recíproca de la gliceroneogénesis en el hígado y los tejidos adiposos. Desafortunadamente, el mecanismo real de la regulación recíproca no se comprende bien, pero los glucocorticoides inducen la transcripción de PEPC-K en el hígado mientras disminuyen la transcripción en los tejidos adiposos. La insulina es una hormona peptídica que induce a las células a ingerir glucosa. En la gliceroneogénesis, la insulina regula a la baja la expresión de PEPC-K tanto en el hígado como en el tejido adiposo.
Ciclo de TCA
Cuando los metabolitos del ciclo del TCA o el glutamato se utilizan como precursor de la gliceroneogénesis, el regulador del ciclo del TCA también puede causar un flujo a los productos formados por la gliceroneogénesis. La regulación del ciclo del TCA está determinada principalmente por la inhibición del producto y la disponibilidad del sustrato. El ciclo de TCA se ralentizará cuando haya un exceso de producto en el medio ambiente o una deficiencia de sustrato como ADP y NAD +
Localización
Dado que la gliceroneogénesis está relacionada con la regulación de los lípidos, se puede encontrar en el tejido adiposo y el hígado . En el tejido adiposo, la gliceroneogénesis restringe la liberación de ácidos grasos libres reesterificándolos y en el hígado se sintetizan triglicéridos para la distribución de lípidos.
Tejido adiposo blanco
El tejido adiposo blanco, también conocido como grasa blanca, es uno de los 2 tipos de tejido adiposo de los mamíferos. El tejido adiposo blanco almacena energía en forma de triglicéridos que se pueden descomponer en ácidos grasos libres. Su función normal es almacenar ácidos grasos libres como triglicéridos dentro del tejido. Sin embargo, cuando el nivel de glucosa en la célula cae en situaciones como el ayuno , el tejido adiposo blanco genera glicerol 3-fosfato. [3] La presencia de gliceroneogénesis en los tejidos adiposos blancos está probada por un experimento con ratón . [1] Dado que el glicerol 3-fosfato generalmente se genera a partir de la glucosa a través de la glucólisis, el nivel de contenido de triglicéridos se comparó con el ratón normal y el ratón que no pueden ingerir glucosa en sus células. El transportador de glucosa 4, también conocido como GLUT 4 (Figura 6) es la proteína transportadora de glucosa que ingiere glucosa extracelular al entorno intracelular . Para examinar la presencia de gliceroneogénesis en el ratón, se eliminaron los genes que expresan GLUT4 y se comparó el contenido de triglicéridos del tejido adiposo con el del ratón normal. Dado que la glucosa no puede entrar en la célula, se esperaba que la síntesis de glicerol 3-fosfato disminuyera. Sin embargo, el resultado no mostró cambios en la concentración de triglicéridos. Este experimento demostró la presencia de una vía metabólica alternativa para sintetizar triglicéridos en tejidos adiposos de ratón. [1] Además, se realizó un experimento adicional para examinar la relación de la vía alternativa de síntesis de glicerol 3-fosfato y PEPC-K. Se observó contenido de triglicéridos en tejido adiposo blanco de ratón con gen mutado que expresa PEPC-K. Sine PEPC-K es la enzima reguladora esencial para la gliceroneogénesis, la mutación en los genes PEPC-K disminuiría la actividad de la gliceroneogénesis. El resultado no mostró producción de triglicéridos en los tejidos adiposos blancos como se esperaba. [3] Por lo tanto, la gliceroneogénesis estaba presente en los tejidos adiposos blancos porque era capaz de generar triglicéridos sin glucosa y no podía sintetizar cuando se mutó PEPC-K. Por lo tanto, durante el ayuno o una dieta baja en carbohidratos, los tejidos adiposos blancos generan glicerol 3-fosfato mediante gliceroneogénesis.
Tejido adiposo marrón
El tejido adiposo marrón es otro tipo de tejido adiposo que almacena ácidos grasos libres. El tejido adiposo marrón es especialmente abundante en los mamíferos recién nacidos y en los mamíferos en hibernación . Las diferencias entre el tejido adiposo marrón y blanco son que los tejidos adiposos marrones tienen mayor actividad en la gliceroneogénesis que los tejidos adiposos blancos y la gliceroneogénesis en el tejido adiposo marrón está relacionada con la termogénesis . [3] La actividad de la gliceroneogénesis en el tejido adiposo marrón es mayor que la del tejido adiposo blanco porque contiene más enzimas involucradas en la gliceroneogénesis. En comparación con el tejido adiposo blanco, el tejido adiposo marrón tiene una actividad considerablemente mayor de PEPC-K y glicerol quinasa. La actividad de PEPC-K en el tejido adiposo marrón es casi 10 veces mayor que la actividad en el tejido adiposo blanco. [3] PEPC-K, que participa en la conversión de oxalacetato en fosfoenolpiruvato, es la enzima clave que regula la gliceroneogénesis. El aumento de la actividad de la enzima aumentará la actividad de la vía. Además, no solo el PEPC-K, sino también el tejido adiposo marrón también es rico en actividad de glicerol quinasa. La glicerol quinasa es la enzima que fosforila el glicerol para generar la columna vertebral de los triglicéridos, el glicerol 3-fosfato. El aumento de la actividad de la glicerol quinasa dará como resultado un aumento en la producción de 3-fosfato de glicerol. Como resultado, el tejido adiposo pardo tendrá una mayor actividad en la gliceroneogénesis, porque contiene más enzimas involucradas en la vía.
Además, la gliceroneogénesis en el tejido adiposo pardo está relacionada con la termogénesis en el organismo. En los mamíferos, el calor se genera mediante la entrega de ácidos grasos libres a las mitocondrias . [3] Cuando la gliceroneogénesis se desarrolla con regularidad, la concentración de ácido graso libre es baja en el ambiente intercelular porque la gliceroneogénesis reesterifica los ácidos grasos a triglicéridos. En otras palabras, es menos probable que ocurra termogénesis por ácidos grasos libres cuando se está desarrollando la gliceroneogénesis. Sin embargo, cuando se expone al frío, una hormona neurotransmisora llamada norepinefrina suprime la actividad de PEPC-K. [3] Cuando se suprime la actividad de PEPC-K, la gliceroneogénesis no podrá reesterificar los ácidos grasos libres. Eventualmente, la concentración de ácidos grasos libres dentro de la célula aumentará, lo que conducirá a un exceso de ácidos grasos libres en el citosol, que en consecuencia se entregarán a las mitocondrias para la termogénesis. [4] Por lo tanto, cuando un mamífero se expone al frío, se genera calor en el tejido adiposo marrón al disminuir la actividad de la gliceroneogénesis.
Hígado
Aunque la gliceroneogénesis se encontró por primera vez en los tejidos adiposos, no se reconoció en el hígado hasta 1998 (¿Fuente?). La gliceroneogénesis fue inesperada en el hígado por 2 razones; Se pensaba que la síntesis de triglicéridos en el hígado no era natural porque la gluconeogénesis está participando enormemente en el hígado, y se creía que el hígado tenía suficiente glicerol 3-fosfato recogido del torrente sanguíneo . Sin embargo, varios experimentos, que utilizaron isótopos estables para rastrear el glicerol en el hígado y el torrente sanguíneo, mostraron que el 65% de la columna vertebral del glicerol del triglicérido que fluye a través del torrente sanguíneo se sintetiza realmente en el hígado. [3] Por lo tanto, se descubrió la síntesis de glicerol 3-fosfato en el hígado. De hecho, el hígado sintetiza más de la mitad del glicerol que los mamíferos necesitan para regular los lípidos en su cuerpo.
La gliceroneogénesis en el hígado y los tejidos adiposos regulan el metabolismo de los lípidos de manera opuesta. Por un lado, los lípidos en forma de triglicéridos se liberan del hígado. Sin embargo, por otro lado, la gliceroneogénesis restringe la liberación de ácidos grasos de los tejidos adiposos reesterificándolos. En otras palabras, la gliceroneogénesis en el hígado y los tejidos adiposos se regula de forma alterna. [3] Cuando la concentración de lípidos en la sangre es relativamente alta, la gliceroneogénesis en el hígado se regulará negativamente para detener la síntesis de triglicéridos, pero se inducirá la gliceroneogénesis en los tejidos adiposos para restringir la liberación de ácidos grasos libres al torrente sanguíneo. Por el contrario, la gliceroneogénesis en el hígado será inducida y suprimida en los tejidos adiposos cuando el nivel de lípidos en la sangre sea bajo. Aunque la regulación recíproca de la gliceroneogénesis no se comprende bien, una hormona llamada glucocorticoide es el mejor ejemplo de la regulación. [4] Los glucocorticoides inducen la transcripción genética de PEPC-K en el hígado, pero reprimen la transcripción en los tejidos adiposos.
Enfermedad
Diabetes tipo 2
La falla en la regulación de la gliceroneogénesis puede conducir a la diabetes tipo 2 . [5] La diabetes tipo 2 es un trastorno metabólico que produce niveles altos de glucosa y lípidos en sangre. La diabetes tipo 2 se asocia con una producción excesiva de triglicéridos en el hígado debido a una gliceroneogénesis excesivamente activa y una liberación excesiva de ácidos grasos de los tejidos adiposos. Dado que la actividad de la gliceroneogénesis depende principalmente de PEPC-K, la fluctuación de las expresiones de PEPC-K influirá drásticamente en la actividad de la gliceroneogénesis. La sobreexpresión de PEPC-K en el hígado eventualmente resultará en una producción excesiva de triglicéridos que pueden elevar el nivel de lípidos en el torrente sanguíneo. Por el contrario, en el tejido adiposo, la gliceroneogénesis regulada negativamente puede disminuir la lipogénesis de novo. La gliceroneogénesis suprimida dará como resultado un aumento de ácidos grasos libres en los tejidos adiposos y su posterior exportación al torrente sanguíneo, porque la reesterificación de ácidos grasos libres en triglicéridos disminuirá debido a la menor disponibilidad de la columna vertebral de glicerol. Por tanto, la gliceroneogénesis excesivamente inducida en el hígado y reducida en los tejidos adiposos puede conducir, respectivamente, a esteatosis hepática y lipodistrofia, ambas muy asociadas a la diabetes tipo 2.
Tratamiento
La regulación de la gliceroneogénesis es un objetivo terapéutico de la diabetes tipo II. Se debe inhibir la liberación de triglicéridos en el hígado, así como la liberación de ácidos grasos libres en los tejidos adiposos. La insulina se usa como un regulador a la baja en el hígado de la gliceroneogénesis. La supresión de la gliceroneogénesis disminuirá los triglicéridos que se liberan al torrente sanguíneo desde el hígado. Sin embargo, el problema con la insulina es que también suprime la gliceroneogénesis en el tejido adiposo. Para restringir la liberación de ácidos grasos libres de los tejidos adiposos, los ácidos grasos deben ser reesterificados por gliceroneogénesis. La tiazolidindiona (Figura 8) es una sustancia que solo afecta a la gliceroneogénesis en el tejido adiposo. La tiazolidinediona aumentará la transcripción de PEPC-K y eventualmente inducirá la actividad de la gliceroneogénesis. [5] Como resultado, la reesterificación de los ácidos grasos tiene lugar en la célula y evita la liberación de ácidos grasos al torrente sanguíneo. [5]
Ver también
- Gluconeogénesis
- Glucólisis
- Ciclo de TCA
- Noradrenalina
- Glucocorticoide
Referencias
- ↑ a b c d e f g h Nye CK, Hanson RW, Kalhan SC (octubre de 2008). "La gliceroneogénesis es la vía dominante para la síntesis de triglicéridos glicerol in vivo en la rata" . La revista de química biológica . 283 (41): 27565–74. doi : 10.1074 / jbc.M804393200 . PMC 2562054 . PMID 18662986 .
- ^ Jeoung NH, Harris RA (octubre de 2010). "Papel de la piruvato deshidrogenasa quinasa 4 en la regulación de los niveles de glucosa en sangre" . Revista coreana de diabetes . 34 (5): 274–83. doi : 10.4093 / kdj.2010.34.5.274 . PMC 2972486 . PMID 21076574 .
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