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Retrovirus endógeno humano W
Clasificación de virus mi
(no clasificado):Virus
Reino :Riboviria
Reino:Pararnavirae
Filo:Artverviricota
Clase:Revtraviricetes
Pedido:Ortervirales
Familia:Retroviridae
Género:Gammaretrovirus (?)
(no clasificado):Retrovirus endógeno humano W

El retrovirus endógeno humano-W ( HERV-W ) constituye aproximadamente el 1% del genoma humano y es parte de una superfamilia de elementos repetitivos y transponibles . Hay 31 familias diferentes de HERV que juntas constituyen aproximadamente el 8% del genoma humano , esto es cuatro veces más ADN del que se dedica a los genes que codifican proteínas . [1] [2]

La mayoría de los HERV en el genoma hoy en día no son competentes para la replicación debido a cambios de marco , codones de parada prematuros y recombinación en sus repeticiones terminales largas (LTR). [3] Cada familia de HERV se deriva de una sola infección de la línea germinal por un retrovirus exógeno que una vez integrado se expandió y evolucionó. [4] Un HERV completo contiene U3RU5- gag- pro pol- env –U3RU5, donde U3RU5 son repeticiones terminales largas (LTR) y gag, pro, pol y env son genes.

Filogenia [ editar ]

Es común que los virus se lleven consigo partes del genoma de su anfitrión si esto ayuda a su éxito. Por otro lado, los huéspedes también pueden mantener el ADN viral en su genoma en algunos casos ventajosos o no perjudiciales. En el caso de los HERV, el ADN viral se integra en el genoma de la línea germinal de un antepasado humano. [3] Por lo tanto, toda la progenie del ancestro humano infectado tendría este genoma viral integrado en cada célula de su cuerpo. [3]

Este nuevo ADN retroviral ahora puede transmitirse verticalmente de padres a hijos. [3] Además, el genoma viral integrado tiene características de elementos transponibles , lo que significa que puede replicarse y / o saltar en el genoma del ancestro humano. Observar los genomas de muchas especies relacionadas con los humanos ayudó a determinar cuánto tiempo hace que este genoma retroviral se integró en el antepasado humano.

La realización de transferencias del sur con muestras de sangre de primates y sondas gag, pol y sondas (de 100MSRV [ aclaración necesaria ] ) sugirió que HERV-W entró en el genoma de los catarrinos hace más de 23 millones de años. [5] Posteriormente, se analizaron muestras de sangre de varios primates: hominoides , monos del Viejo Mundo , monos del Nuevo Mundo y prosimios utilizando un elemento HERV-W marcado con fluorescencia derivado de la biblioteca de fosmid de gorila . [6] Hibridación fluorescente in situ (FISH) reveló elementos HERV-W en todas las muestras de sangre de primates excepto la tupaia . [6]

Con esta información y los valores de divergencia de los LTR 5 'y 3' fue posible la construcción de un árbol filogenético . Estos datos implican que el genoma HERV-W se integró en la línea germinal de su anfitrión hace unos 63 millones de años, se expandió en la era de los monos del Viejo y Nuevo Mundo y luego evolucionó de forma independiente. [6] Desde su integración, las LTR 5 'y 3' han seguido una evolución independiente en cada especie.

El nombre de HERV-W se debe al hecho de que muchos miembros del grupo utilizan un ARNt de triptófano en el sitio de unión del cebador (PBS). La clasificación se ha ampliado a un grupo HERVW9 (HERV9, HERVW, HERV30, MER41, HERV35, LTR19) bajo la clase I similar a gammaretrovirus, después de un estudio filogenético más sólido. [7] Una nomenclatura propuesta sugiere poner todos esos elementos de "clase I" en un taxón a nivel de género separado de Gammaretrovirus . [8]

Descubrimiento [ editar ]

HERV-W se descubrió debido a su conexión con la esclerosis múltiple (EM). En cultivos de células de macrófagos de pacientes con EM , se detectaron varias partículas de tipo retroviral con actividad de transcriptasa inversa (RT) y se les dio el nombre de retrovirus de esclerosis múltiple (MSRV). [9] Debido a la naturaleza retroviral de MSRV, originalmente se pensó que MSRV tenía un origen viral exógeno. [9]

Sin embargo, las similitudes filogenéticas y experimentales del MSRV con los retrovirus endógenos humanos (HERV) se revelaron rápidamente. Por lo tanto, muchos laboratorios comenzaron a buscar la familia HERV específica a la que pertenecía MSRV. [10] Utilizando la secuencia de consenso para extensiones de RT-PCR retrovirales pol y “panretro” de la región pol de MSRV (ARN retroviral), se hizo posible el descubrimiento de un HERV con gag, pol y env. [11]

El sitio de unión del cebador (PBS) de este HERV descubierto es similar al PBS retroviral aviar, que usa tRNATRP, por lo que este HERV se denominó HERV-W. [10] Con la esperanza de encontrar los marcos de lectura abiertos (ORF) de este HERV, se sondaron tejidos sanos con secuencias de Ppol-, gag- y env-MSRV (ADNc) transcritas de forma inversa. [10] Los ADNc superpuestos abarcaron un HERV completo de 7,6 kb con secuencias RU5-gag- pol- env- U3R ; un tracto de polipurina ; y un sitio de unión a cebador (PBS). [10]

Los ORF pol y gag no son competentes para la replicación debido a cambios de marco y codones de parada, pero el ORF env está completo. La realización de transferencias Northern de tejido múltiple en una variedad de tejidos humanos condujo al descubrimiento de transcripciones de 8, 3,1 y 1,3 kb en tejido placentario no expresado en células de corazón, cerebro, pulmón, hígado, músculo esquelético, riñón o páncreas. [10] Esto fue confirmado por las sondas Ppol-MSRV, gag y env. [10]

Al realizar una búsqueda de consulta BLASTn con la base de datos de EST (etiquetas de secuencia expresada) para los clones de ADNc derivados de las sondas, se reveló que el 53% de las transcripciones relacionadas se encontraron en células placentarias. [10] Una transferencia Southern que utilizó la hibridación de sondas derivadas de gag, pro y env reveló una distribución compleja de HERV-W en el genoma haploide humano con 70 regiones gag, 100 pro y 30 env. [12]

Con técnicas de transcripción in vitro, se detectaron tres ORF sugeridos en el cromosoma 3 (gag), 6 (pro) y 7 (env) y se analizaron más a fondo, revelando que el ORF en el cromosoma 7q 21.2 codificaba de forma única una proteína Env glicosilada. [12] Realización de RT-PCR en tiempo real en glándula suprarrenal , médula ósea , cerebelo , cerebro completo, cerebro fetal, hígado fetal, corazón, riñón , hígado , pulmón, placenta , próstata , glándula salival , músculo esquelético , médula espinal , testículos, timo , glándula tiroides , tráquea y células del útero revelaron 22 familias HERV-W completas en los cromosomas 1-3, 5-8, 10-12, 15, 19 y X. [6]

Los datos de expresión in silico revelaron que estos elementos de HERV-W se expresan aleatoriamente en varios tejidos (cerebro, glándula mamaria, cerebro, piel, testículo, ojo, tejido embroyónico, islote pancreático, glándula pineal, endocrino, retina, tejido adiposo, placenta y músculo). ). [6]

Además, no se pudieron encontrar tejidos humanos que carecen de algún tipo de expresión de HERV, lo que sugiere que los HERV son miembros permanentes del transcriptoma humano . [13] Aunque la expresión de HERV-W prevalece en todo el cuerpo, hay dos tejidos cuyos niveles de expresión son más altos que el resto. El elemento derivado de HERV-W del cromosoma 12p11.21 y 7q21.2 tuvo 42 aciertos del gen env en tejidos de islotes pancreáticos y 224 aciertos (11 gag, 41 pol, 164 env) en placenta, testículos y tejidos embrionarios, respectivamente. El elemento HERV-W en 7q21.2 codifica ERVWE-1, que se denominó synctin-1. [14]

Función biológica [ editar ]

Al darse cuenta de que HERV-W prevalecía en el genoma humano y puede formar transcripciones viables, los científicos comenzaron a buscar el significado biológico de HERV-W. El gen HERV-W Env expresado en un vector se transfectó en células TELCeB6 y células TELac2, para probar la fusión de virus-célula y célula-célula, respectivamente. [15] Uno o dos días después de la transfección, se formaron numerosas células gigantes multinucleadas, o sincitios, lo que indica que el gen env de HERV-W puede causar una fusión célula-célula homotípica y heterotípica. [15]

Como control , se transfectó un gen conocido por ser hiperfusogénico , A-Rless , en la línea celular. Tras la transfección de células con este vector, solo hubo una fusión de células del 6% en contraposición a una fusión del 48% con el vector HERV-W, revelando así que el gen codificado por HERV-W env es una glicoproteína de membrana altamente fusogénica. [15]

Los retrovirus que infectan células humanas interactúan con diferentes receptores, [16] por lo que se inició la investigación para encontrar con qué receptor HERV-W interactúa. La glicoproteína de la envoltura HERV-W podría fusionar células TE671 parentales (células embrionarias humanas, idénticas a las células RD de rabdomiosarcoma humano), células bloqueadas PiT-1 y PiT-2 (PiT1 / 2 son receptores retrovirales (RV)), pero no de tipo retroviral Células bloqueadas por receptor D. Se concluyó que HERV-W puede reconocer e interactuar con los receptores retrovirales de mamíferos tipo D expresados ​​en humanos. [15]

Con el conocimiento de las propiedades altamente fusogénicas de HERV-W y su elevada expresión en la célula placentaria, se sugirió un papel putativo de HERV-W en la formación de la placenta. [17] Las células citotrofoblasto proliferan e invaden el endometrio materno, que es clave para la implantación y el desarrollo placentario. [18] Además, los citotrofoblastos se fusionan y se diferencian en células sinctiotrofoblasto multinucleadas que están rodeadas de sangre materna y cubren el embrión. El sinctiotrofoblasto ayuda con la circulación de nutrientes, el intercambio iónico y la síntesis de hormonas, que son fundamentales para el desarrollo. [19] Estas células multinucleadas parecen muy similares a los sincitios inducidos por virus.

La principal expresión génica de HERV-W es ERVWE-1, que es una glicoproteína env altamente fusogénica también llamada sincitina-1 porque induce la formación de sincitios (células multinucleadas). [15] Los científicos comenzaron a buscar formas en las que la sincitina participaba en la fusión y diferenciación de citotrofoblasto placentario . [20] Utilizando anticuerpos monoclonales marcados con fluorescencia, el Laboratorio Frendo pudo visualizar la expresión de Env-W en la membrana apical del sinctiotrofoblasto en placentas del primer trimestre. [17]

Luego pudieron demostrar que el sincitina afectaba tanto a la fusión del trofoblasto al útero como a la diferenciación del trofoblasto. Para hacer esto, tiñeron las células con anticuerpos anti- desmoplaquina para revelar los límites celulares. A medida que las células se diferencian en sincitiotrofoblastos, la capacidad de ver la desmoplaquina disminuye, lo que significa que las células se fusionan. [17]

Además, a medida que el citotrofoblasto diferencia la expresión del ARNm de env de HERV-W y la glicoproteína, ambos aumentan colinealmente, lo que sugiere que la expresión de env de HERV-W está correlacionada con la fusión y diferenciación de células. Estos datos sugieren que el factor que regula la diferenciación del trofoblasto también regula la expresión de ARNm y proteínas de env de HERV-W y que una infección retroviral hace mucho tiempo puede haber sido un evento fundamental en la evolución de los mamíferos. [17]

Además, se ha demostrado que la glicoproteína env de HERV-W contiene una región inmunosupresora . [21] Esta naturaleza inmunosupresora de la sinctina-1 y / o la sinctina-2 (HERV-K) puede ser clave para crear una barrera inmunológica entre la madre y el feto. [22] Dado que el feto solo comparte la mitad del ADN de la madre, es fundamental que el sistema inmunológico de la madre no rechace ni ataque al feto. [23]

El análisis de 40 tejidos placentarios a término con tinción inmunohistoquímica y RT in situ PCR muestra una fuerte expresión de sinctina-1 en sinctiotrofoblastos en comparación con citotrofoblastos. [23] Esto sugiere una relación simbiótica entre la expresión de HERV y el hospedador.

En contraste con estos datos, se ha demostrado a través de ensayos de células mononucleares de sangre periférica que las micro vesículas placentarias, que también tienen una alta expresión de sinctina-1, activan el sistema inmunológico a través de la producción de citocinas y quimiocinas. [24] Esto sugiere que las micro-vesículas placentarias pueden modular el sistema inmunológico de la madre. [24] Hoy en día, todavía es difícil decir el mecanismo exacto que utiliza ERVWE-1 para suprimir y / o activar el sistema inmunológico de la madre.

Mecanismo de expresión y factores ambientales [ editar ]

El mecanismo de expresión de los genes HERV-W todavía no se conoce por completo. Los LTR de 780 pb que flanquean los genes env, pro, pol y gag, proporcionan una variedad de secuencias reguladoras tales como promotores, potenciadores y sitios de unión del factor de transcripción. [25] La región 5 'U3 actúa como un promotor y el 3' R actúa como una señal poli A. [25] Sería razonable suponer que los genes HERV-W no se pueden transcribir a partir de elementos HERV-W que tienen LTR incompletas.

Sin embargo, utilizando un ensayo de gen indicador de luciferasa , se encontró que los HERV-W que tienen LTR incompletos todavía tenían actividad promotora. Esto sugiere que la transcripción de HERV puede activarse no solo por la transcripción dirigida por LTR sino también por la fuga transcripcional. [25] Lo que significa que si se está transcribiendo un gen cercano, los factores de transcripción y la polimerasa pueden seguir moviéndose a lo largo del ADN hasta llegar al HERV cercano, donde luego pueden transcribirlo. De hecho, al hacer un análisis Chip-seq de los LTR de HERV-W, se encontró que ¼ de los LTR de HERV-W pueden unirse al factor de transcripción p56 (Proyecto ENCODE). Esto indica una razón detrás de la expresión específica de células de HERV-W.

Los diferentes tipos de células transcriben diferentes genes, si un gen altamente transcrito para las células placentarias, por ejemplo, se encuentra adyacente a un elemento de HERV-W, la fuga transcripcional podría explicar la mayor expresión de HERV-W en este caso. Este mecanismo de transcripción aún se está estudiando.

Dado que existe una correlación entre la alta producción de citocinas y la EM, se realizó un estudio para probar la regulación de un promotor de sinctina-1 por citocinas relacionadas con la EM como TNFa, IFN-y e IL-6. [26] Este experimento se realizó con células astrocíticas humanas y mostró que el TNFa tiene la capacidad de activar el promotor ERVWE-1 a través de un elemento NF-κB. [26] Los últimos mecanismos putativos de control de ERVWE-1 son la metilación del promotor CpG y la modificación de histonas. [27] La sobreexpresión de ERVWE-1, que produce snyctin-1, sería peligrosa en muchas células adultas. Por tanto, el promotor está metilado y se produce una modificación de histonas en células no placentarias para mantener baja la expresión de HERV-W. [27]En las células de la placenta, ERVWE-1 debe desmetilarse para que se active. [27]

También se cree que los factores ambientales pueden influir en la expresión de HERV-W. A través de los métodos de qPCR y la infección de células con influenza y herpes simple 1 humano, se encontró que HERV-W tiene una expresión elevada de una manera específica de la célula cuando se infecta, pero no se reveló ningún mecanismo. [28] Además, cuando estas células se colocan en entornos estresantes, como la privación de suero, también se registra una expresión similar y aumentada de HERV-W. [28]

Esto sugiere que HERV-W está modulado por efectos ambientales. Otro estudio también infectó células con influenza para demostrar que este virus puede transactivar elementos HERV-W. La influenza produce células gliales a las que les falta 1 (GCM1) que pueden actuar como un potenciador para reducir la represión de la modificación de histonas en HERV-W. Esto puede conducir a un aumento en la transcripción de elementos HERV-W. [29]

El papel de HERV-W en la esclerosis múltiple [ editar ]

Desde la detección de la proteína Env de MSRV en el plasma de pacientes con esclerosis múltiple y la constatación de que es miembro de la familia HERV-W, se investigaron las cuestiones de cómo HERV-W se relacionaba con la esclerosis múltiple y qué causaba la transcripción de HERV-W. . Tanto la expresión de MSRV in vitro con cultivos de células mononucleares de sangre periférica (PBMC; que son críticas para el sistema inmunológico) como in vivo en modelos de ratón con inmunodeficiencia combinada grave (SCID), ilustraron una respuesta proinflamatoria. [30]

La inflamación puede ocurrir cuando el sistema inmunológico reconoce un antígeno y activa la cascada de respuesta inmune . [31] Los productos transcritos y traducidos del gen HERV-W Env provienen del ADN retroviral, por lo que el cuerpo humano detecta estas proteínas como antígenos que desencadenan la respuesta inmune. [32] Específicamente, la producción de citocinas está elevada en los cultivos de MS PBMC en comparación con los controles sanos y está mediada por la unidad de superficie de la proteína Env de MSRV. [30]

Esto sugiere que la proteína Env de MSRV puede inducir una secreción anormal de citocinas, lo que conduce a inflamación. Una explicación adicional de cómo la expresión de MSRV causa inflamación se encuentra al observar la sobreexpresión de sinctina-1 en las células de la glía (células que rodean las neuronas). El resultado es el estrés del retículo endoplásmico que conduce a la neuroinflamación y la producción de radicales libres , lo que conduce a un mayor daño de las células cercanas. [33]

Finalmente, se descubrió a través de ensayos de señalización de TLR-4 , ELISA de citocinas, cultivos de células OPC y análisis estadístico que MSRV-Env es un activador de TLR-4 muy potente . [34] MSRV-Env in vitro e in vivo induce un estímulo proinflamatorio dependiente de TLR4 y debilita las células precursoras de los oligodendrocitos (producen mielina en el SNC). [34]

Esto sugiere un ciclo de retroalimentación positiva donde las citocinas promueven la transcripción de HERV-W y luego la transcripción de HERV-W conduce a una mayor producción de citocinas. Al comparar la expresión de Gag y Env en pacientes de control y pacientes con EM, se encontró que Gag y Env se expresan a niveles fisiológicos en células del SNC en condiciones normales. Sin embargo, en pacientes con lesiones de EM hay una gran acumulación de proteínas Gag en la sustancia blanca desmielinizada . [32]

Estos datos sugieren que los genes env y gag de HERV-W en pacientes con EM tienen una regulación distinta de sus copias de HERV-W heredadas o que HERV-W es infeccioso en pacientes con EM. Al examinar la regulación de un promotor de sinctina-1, el laboratorio Mameli pudo comprender mejor el mecanismo de regulación de ERVWE1 en el tejido nervioso. Descubrieron a través de un ensayo CHIP que el TNFa (una citocina) hace que el factor de transcripción p65 se una al promotor. Esto se confirmó al eliminar el potenciador celular, donde se une p65, lo que resultó en una menor transcripción [35].

Un estudio contrastante realizó una micromatriz para analizar la transcripción de HERV en cerebros humanos. Usando 215 muestras de cerebro derivadas de SZ, BD y pacientes de control, se encontró que la expresión de HERV - E / F / K se correlacionó débilmente con SZ y BD y que la expresión de ERVWE-1 no se vio afectada en SZ y BD en comparación con los controles. [36]

Todavía hoy no se sabe si el MSRV juega un papel causal o reactivo en la EM. Se dio otro paso en la comprensión del origen genómico del miembro de HERV-W transcrito en pacientes con EM al observar el elemento HERV-W del Xq22.3. Dado que las mujeres tienen el doble de probabilidades de tener EM en comparación con los hombres y el Xq22.3 tiene un ORF casi completo, se propuso una posible conexión entre Xq22.3 y EM. [37]

HERV-W y esquizofrenia [ editar ]

Hasta la fecha, no se ha encontrado mucha evidencia sólida que apoye una fuerte correlación entre las transcripciones de HERV-W y la esquizofrenia (SZ). Un estudio encontró que 10 de 35 individuos con esquizofrenia de inicio reciente tenían transcripciones del gen HERV-W pol retroviral y transcripciones del gen del virus de la leucemia murina en LCR libre de células y 1 de cada 20 pacientes con esquizofrenia crónica. [36]

Esto fue significativo en comparación con los 22 pacientes no inflamatorios y los 30 pacientes sanos que no tenían transcripciones retrovirales. Contrastando estos datos , se realizó una micromatriz para analizar la actividad de transcripción de HERV en cerebros humanos. [36] Encontraron una correlación débil entre –K , -E , -F de HERV y que la expresión de env-W era constante en pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar (BD) en comparación con los controles. [36] Hoy en día, todavía es difícil saber si los HERV desempeñan un papel causal, están correlacionados o son solo una respuesta a las enfermedades neuropsiquiátricas .

Producción de drogas [ editar ]

A medida que aumenta el conocimiento sobre el mecanismo de producción de las transcripciones de HERV-W, los científicos comienzan a sintetizar fármacos que pueden interrumpir la vía del MSRV. Un anticuerpo monoclonal humanizado llamado GNbAc1 de la clase IgG4 se une con alta especificidad y afinidad al dominio extracelular de la proteína MSRV-Env. [38]

Al realizar experimentos, se utilizó como control otro anticuerpo de clase IgG4 humanizado. Se descubrió a través de muchos experimentos que GNbAc1 es capaz de antagonizar todos los efectos de MSRV-Env. [34] Este fármaco se encuentra todavía en sus primeras etapas de desarrollo.

En enero de 2019, la Organización Mundial de la Salud (OMS) le otorgó el nombre de Temelimab al fármaco GNbAC1 [39].

Referencias [ editar ]

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