La región codificante de un gen , también conocida como CDS (de la secuencia codificante ), es la parte del ADN o ARN de un gen que codifica una proteína . [1] Estudiar la longitud, composición, regulación, empalme, estructuras y funciones de las regiones codificantes en comparación con las regiones no codificantes en diferentes especies y períodos de tiempo puede proporcionar una cantidad significativa de información importante sobre la organización genética y la evolución de procariotas y eucariotas . [2] Esto puede ayudar aún más a mapear el genoma humano y desarrollar la terapia génica.[3]
Definición
Aunque este término también se usa a veces indistintamente con exón , no es exactamente lo mismo: el exón está compuesto por la región codificante, así como por las regiones no traducidas 3 'y 5' del ARN, y por lo tanto, un exón sería parcialmente formado por regiones de codificación. Las regiones no traducidas 3 'y 5' del ARN, que no codifican proteínas, se denominan regiones no codificantes y no se describen en esta página. [4]
A menudo existe confusión entre las regiones de codificación y los exomas y existe una clara distinción entre estos términos. Mientras que el exoma se refiere a todos los exones dentro de un genoma, la región codificante se refiere a una sección singular del ADN o ARN que codifica específicamente un cierto tipo de proteína.
Historia
En 1978, Walter Gilbert publicó "Why Genes in Pieces", que comenzó a explorar la idea de que el gen es un mosaico, que cada cadena completa de ácido nucleico no se codifica continuamente sino que es interrumpida por regiones no codificantes "silenciosas". Esta fue la primera indicación de que debía haber una distinción entre las partes del genoma que codifican proteínas, ahora llamadas regiones codificantes, y aquellas que no lo hacen. [5]
Composición
La evidencia sugiere que existe una interdependencia general entre los patrones de composición base y la disponibilidad de la región de codificación. [7] Se cree que la región codificante contiene un mayor contenido de GC que las regiones no codificantes. Hay más investigaciones que descubrieron que cuanto más larga es la cadena de codificación, mayor es el contenido de GC. Las cadenas codificantes cortas son comparativamente todavía pobres en GC, similar al bajo contenido de GC de los codones de terminación de la traducción de la composición de base como TAG, TAA y TGA. [8]
Las áreas ricas en GC también son donde el tipo de mutación puntual de relación se altera ligeramente: hay más transiciones , que son cambios de purina a purina o pirimidina a pirimidina, en comparación con transversiones , que son cambios de purina a pirimidina o pirimidina a purina. Es menos probable que las transiciones cambien el aminoácido codificado y sigan siendo una mutación silenciosa (especialmente si ocurren en el tercer nucleótido de un codón) que generalmente es beneficioso para el organismo durante la traducción y la formación de proteínas. [9]
Esto indica que las regiones codificantes esenciales (ricas en genes) tienen un mayor contenido de GC y son más estables y resistentes a la mutación en comparación con las regiones accesorias y no esenciales (pobres en genes). [10] Sin embargo, todavía no está claro si esto se produjo mediante una mutación neutra y aleatoria o mediante un patrón de selección . [11] También existe un debate sobre si los métodos utilizados, como las ventanas de genes, para determinar la relación entre el contenido de GC y la región de codificación son precisos e imparciales. [12]
Estructura y función
En el ADN , la región codificante está flanqueada por la secuencia promotora en el extremo 5 'de la hebra molde y la secuencia de terminación en el extremo 3'. Durante la transcripción , la ARN polimerasa (RNAP) se une a la secuencia promotora y se mueve a lo largo de la hebra molde hasta la región codificante. Luego, RNAP agrega nucleótidos de ARN complementarios a la región codificante para formar el ARNm , sustituyendo uracilo en lugar de timina . [13] Esto continúa hasta que el RNAP alcanza la secuencia de terminación. [13]
Después de la transcripción y maduración, el ARNm maduro formado abarca múltiples partes importantes para su eventual traducción en proteína . La región codificante en un ARNm está flanqueada por la región no traducida 5 ' (5'-UTR) y la región no traducida 3' (3'-UTR), [1] la tapa 5 ' y la cola Poly-A . Durante la traducción , el ribosoma facilita la unión de los ARNt a la región codificante, 3 nucleótidos a la vez ( codones ). [14] Los ARNt transfieren sus aminoácidos asociados a la cadena polipeptídica en crecimiento , formando finalmente la proteína definida en la región codificante del ADN inicial.
Regulación
La región codificante se puede modificar para regular la expresión génica.
La alquilación es una forma de regulación de la región codificante. [16] El gen que se habría transcrito puede silenciarse dirigiéndose a una secuencia específica. Las bases de esta secuencia se bloquearían utilizando grupos alquilo , que crean el efecto silenciador . [17]
Si bien la regulación de la expresión génica gestiona la abundancia de ARN o proteína producida en una célula, la regulación de estos mecanismos puede controlarse mediante una secuencia reguladora que se encuentra antes de que comience el marco de lectura abierto en una hebra de ADN. La secuencia reguladora determinará entonces la ubicación y el momento en que se producirá la expresión para una región codificante de proteína. [18]
El empalme de ARN determina en última instancia qué parte de la secuencia se traduce y expresa, y este proceso implica cortar intrones y juntar exones. Sin embargo, el lugar donde se corta el espliceosoma de ARN está guiado por el reconocimiento de los sitios de empalme , en particular el sitio de empalme 5 ', que es uno de los sustratos para el primer paso del empalme. [19] Las regiones codificantes se encuentran dentro de los exones, que se unen covalentemente para formar el ARN mensajero maduro .
Mutaciones
Las mutaciones en la región codificante pueden tener efectos muy diversos sobre el fenotipo del organismo. Si bien algunas mutaciones en esta región de ADN / ARN pueden resultar en cambios ventajosos, otras pueden ser dañinas y, a veces, incluso letales para la supervivencia de un organismo. Por el contrario, los cambios en la región codificante pueden no siempre dar como resultado cambios detectables en el fenotipo.
Tipos de mutaciones
Hay varias formas de mutaciones que pueden ocurrir en las regiones codificantes. Una forma son las mutaciones silenciosas , en las que un cambio en los nucleótidos no produce ningún cambio en el aminoácido después de la transcripción y traducción. [21] También existen mutaciones sin sentido , en las que las alteraciones de bases en la región codificante codifican un codón de parada prematuro, lo que produce una proteína final más corta. Las mutaciones puntuales , o cambios de un solo par de bases en la región codificante, que codifican diferentes aminoácidos durante la traducción, se denominan mutaciones sin sentido . Otros tipos de mutaciones incluyen mutaciones de desplazamiento de marco , como inserciones o deleciones . [21]
Formación
Algunas formas de mutaciones son hereditarias ( mutaciones de la línea germinal ) o se transmiten de padres a hijos. [22] Estas regiones codificantes mutadas están presentes en todas las células del organismo. Otras formas de mutaciones se adquieren ( mutaciones somáticas ) durante la vida de un organismo y pueden no ser constantes de célula a célula. [22] Estos cambios pueden ser causados por mutágenos , carcinógenos u otros agentes ambientales (por ejemplo, UV ). Las mutaciones adquiridas también pueden ser el resultado de errores de copia durante la replicación del ADN y no se transmiten a la descendencia. Los cambios en la región de codificación también pueden ser de novo (nuevos); Se cree que tales cambios ocurren poco después de la fertilización , lo que resulta en una mutación presente en el ADN de la descendencia mientras que está ausente tanto en los espermatozoides como en los óvulos. [22]
Prevención
Existen múltiples mecanismos de transcripción y traducción para prevenir la letalidad debido a mutaciones deletéreas en la región codificante. Dichas medidas incluyen la corrección de pruebas por algunas ADN polimerasas durante la replicación, la reparación de errores de emparejamiento después de la replicación, [23] y la ' Hipótesis de oscilación ' que describe la degeneración de la tercera base dentro de un codón de ARNm. [24]
Regiones de codificación restringidas (CCR)
Si bien es bien sabido que el genoma de un individuo puede tener grandes diferencias en comparación con el genoma de otro, investigaciones recientes han descubierto que algunas regiones codificantes están muy restringidas o son resistentes a la mutación entre individuos de la misma especie. Esto es similar al concepto de restricción entre especies en secuencias conservadas . Los investigadores denominaron regiones codificantes restringidas (CCR) a estas secuencias altamente restringidas, y también han descubierto que tales regiones pueden estar involucradas en una selección de alta purificación . En promedio, hay aproximadamente 1 mutación de alteración de proteínas cada 7 bases codificantes, pero algunos CCR pueden tener más de 100 bases en secuencia sin mutaciones de alteración de proteínas observadas, algunas incluso sin mutaciones sinónimas. [25] Estos patrones de restricción entre genomas pueden proporcionar pistas sobre las fuentes de enfermedades raras del desarrollo o incluso la letalidad embrionaria. Las variantes clínicamente validadas y las mutaciones de novo en los CCR se han relacionado previamente con trastornos como la encefalopatía epiléptica infantil , el retraso en el desarrollo y las enfermedades cardíacas graves. [25]
Detección de secuencia de codificación
Si bien la identificación de marcos de lectura abiertos dentro de una secuencia de ADN es sencilla, la identificación de secuencias codificantes no lo es, porque la célula traduce solo un subconjunto de todos los marcos de lectura abiertos a proteínas. [26] Actualmente, la predicción de CDS utiliza el muestreo y la secuenciación del ARNm de las células, aunque todavía existe el problema de determinar qué partes de un ARNm dado se traducen realmente en proteína. La predicción de CDS es un subconjunto de la predicción de genes , la última también incluye la predicción de secuencias de ADN que codifican no solo proteínas sino también otros elementos funcionales como genes de ARN y secuencias reguladoras.
Tanto en procariotas como en eucariotas , la superposición de genes ocurre con relativa frecuencia en virus de ADN y ARN como una ventaja evolutiva para reducir el tamaño del genoma mientras se conserva la capacidad de producir varias proteínas a partir de las regiones codificantes disponibles. [27] [28] Tanto para ADN como para ARN, las alineaciones por pares pueden detectar regiones de codificación superpuestas, incluidos marcos de lectura abiertos cortos en virus, pero requerirían una hebra de codificación conocida con la que comparar la posible hebra de codificación superpuesta. [29] Un método alternativo que utilice secuencias de un solo genoma no requeriría múltiples secuencias del genoma para realizar comparaciones, pero requeriría al menos 50 nucleótidos superpuestos para ser sensible. [30]
Ver también
- Cadena codificadora La cadena de ADN que codifica una proteína.
- Exón La porción completa de la hebra que se transcribe.
- ARNm maduro La porción del producto de transcripción del ARNm que se traduce
- Estructura genética Los otros elementos que componen un gen
- ADN no codificante Partes de genomas que no codifican genes que codifican proteínas
- Moléculas de ARN no codificantes que no codifican proteínas, por lo que no tienen CDS
Referencias
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