El síndrome de Hajdu-Cheney , también llamado acroosteólisis con osteoporosis y cambios en el cráneo y la mandíbula , artrodentoosteodisplasia y síndrome de Cheney , [1] es un trastorno congénito autosómico dominante extremadamente raro [2] [3] del tejido conectivo caracterizado por una reabsorción ósea severa y excesiva que conduce a la osteoporosis y una amplia gama de otros posibles síntomas. Las mutaciones en el gen NOTCH2 , identificadas en 2011, causan HCS. El HCS es tan raro que solo se han informado alrededor de 50 casos en todo el mundo desde el descubrimiento del síndrome en 1948[4]
Síndrome de Hajdu-Cheney | |
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Otros nombres | Acrodentoosteodisplasia, artrodentoosteodisplasia |
Hajdu-Cheney | |
Especialidad | Reumatología , genética médica |
Signos y síntomas
El síndrome de Hajdu-Cheney causa muchos problemas con los tejidos conectivos de una persona. Algunas características generales de un individuo con síndrome de Hajdu-Cheney incluyen flexibilidad y deformidades óseas, baja estatura, retraso en la adquisición de las habilidades motoras y del habla, cráneo dolicocefálico , hueso de gusano , maxilar pequeño, senos frontales hipoplásicos, impresión basilar, laxitud articular, yemas de los dedos con bulbo y osteoporosis severa. El hueso de gusano ocurre cuando aparecen huesos adicionales entre las suturas craneales. Los fetos con síndrome de Hajdu-Cheney a menudo no se abren las manos en la ecografía obstétrica. También pueden tener orejas de implantación baja y sus ojos pueden estar más separados que en un niño normal, lo que se denomina hipertelorismo . La cabeza de los niños puede tener algunas deformidades en su forma y tamaño ( plagiocefalia ). La pérdida temprana de dientes y las deformidades óseas, como tibias y peroné en forma de serpentina, también son comunes en los afectados. [ cita requerida ]
Genética
El síndrome de Hajdu-Cheney es un trastorno monogénico. El trastorno es heredado y controlado por un solo par de genes. Una sola copia del gen mutante en un autosoma causa HCS. El HCS es un trastorno autosómico dominante, solo se necesita uno de los padres con el gen defectuoso para transmitir el trastorno a la descendencia. [ cita requerida ]
Se ha demostrado que las mutaciones dentro del último exón codificante de NOTCH2 que eliminan el dominio PEST y escapan a la descomposición del ARNm mediada sin sentido son la principal causa del síndrome de Hajdu-Cheney. [5] [6] [7] El gen NOTCH2 juega un papel muy importante en la esqueletogénesis. Las mutaciones de NOTCH2 que parecen causar HCS ocurren en el último exón codificante del gen (exón 34). Estas mutaciones eliminan los dominios PEST, que median la destrucción proteosómica de la proteína. Estos dominios PEST se eliminan debido al codón de parada prematuro en la secuencia de aminoácidos. Se observa que todos los alelos de HCS tienen una destrucción proteica prematura antes de que la secuencia PEST se traduzca por completo. El resultado es un gen NOTCH2 maduro con una secuencia PEST parcialmente completada. En algunos casos, no se ve ninguna secuencia PEST. Esto conduce a la destrucción no proteosómica de la proteína. [ cita requerida ]
El gen NOTCH2 se expresa de forma ubicua en todo el tejido embrionario. Cuando se investiga HCS en ratones, la deleción homocigótica de NOTCH2 conduce a la muerte. Esta observación es importante porque explica cómo el fenotipo HCS no está aislado en un solo sistema del cuerpo. También se ha demostrado que NOTCH2 regula la osteoclastogénesis de RANK-L, que es la producción de osteoclastos funcionales. Los osteoclastos son el componente que descompone los huesos. Es por esto que se observa pérdida ósea en pacientes con HCS, debido a la sobreactivación de RANK-L. [ cita requerida ]
Patogénesis
El mecanismo que se cree que causa el HCS es una anomalía en los osteoblastos y la función osteoide. Estos son componentes importantes del desarrollo óseo, y la baja función de cada uno conduce a los huesos débiles que caracterizan al HCS. [ cita requerida ]
Diagnóstico
Uno de los principales métodos para identificar una mutación de NOTCH2 que conduce a HCS es a través de la secuenciación del genoma completo. A continuación, sigue la captura del exoma mediante hibridación en solución. La parte del exoma del genoma consta de exones. La secuenciación paralela sigue a la hibridación, lo que da como resultado aproximadamente 3,5 Gb de datos de secuencia. A continuación, se analizan estos datos de secuencia. A través del análisis de secuencia y la presentación de síntomas en pacientes con HCS, este resulta ser el método de diagnóstico más definitivo. [ cita requerida ]
Tipos
Las pruebas de laboratorio revelan múltiples mutaciones de HCS. Dos variantes genéticas dan como resultado síntomas de HCS esporádicos, que son HCS-02 y HCS-03. Estas mutaciones producen síntomas que van y vienen, pero que han estado presentes de novo . El HCS-03 se identificó como la variante que se transmite a través de los miembros de la familia afectados y presenta síntomas durante toda la vida del individuo. Todas las variantes de HCS conducen a la misma terminación prematura de secuencias PEST que comprometen la función normal de NOTCH2 . NOTCH tiene cuatro receptores diferentes, que tienen afinidad por ligandos similares. Se clasifican como receptores transmembrana de un solo paso. [ cita requerida ]
Tratamiento
Desde aproximadamente 2002, a algunos pacientes con este trastorno se les ha ofrecido tratamiento farmacológico con bisfosfonatos (una clase de medicamentos para la osteoporosis) para tratar problemas de resorción ósea asociados con la degradación ósea y las malformaciones esqueléticas que caracterizan este trastorno. Los nombres de marca incluyen Actonel (risedronato / alendronato), fabricado por Merck Pharmaceuticals. Otros medicamentos incluyen Pamidronate, fabricado por Novartis y Strontium Ranelate, fabricado por Eli Lilly. Sin embargo, para casos más progresivos, es necesaria la cirugía y el injerto óseo.
Epónimo
Lleva el nombre de Nicholas Hajdu (1908-1987), un radiólogo húngaro-inglés que trabaja en el Reino Unido y William D. Cheney, MD (1899-1985), un radiólogo estadounidense.
Referencias
- ^ Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): 102500
- ^ Crifasi PA, Patterson MC, Bonde D, Michels VV (junio de 1997). "Síndrome de Hajdu-Cheney severo con obstrucción de las vías respiratorias superiores". Revista Estadounidense de Genética Médica . 70 (3): 261–6. doi : 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (19970613) 70: 3 <261 :: AID-AJMG9> 3.0.CO; 2-Z . PMID 9188663 .
- ^ Brennan AM, Pauli RM (mayo de 2001). "Síndrome de Hajdu - Cheney: evolución del fenotipo y problemas clínicos". Revista Estadounidense de Genética Médica . 100 (4): 292–310. doi : 10.1002 / 1096-8628 (20010515) 100: 4 <292 :: AID-AJMG1308> 3.0.CO; 2-4 . PMID 11343321 .
- ^ Cortés-Martín J, Díaz-Rodríguez L, Piqueras-Sola B, Rodríguez-Blanque R, Bermejo-Fernández A, Sánchez-García JC (agosto de 2020). "Síndrome de Hajdu-Cheney: una revisión sistemática de la literatura" . Revista Internacional de Investigación Ambiental y Salud Pública . 17 (17): 6174. doi : 10.3390 / ijerph17176174 . PMC 7504254 . PMID 32854429 .
- ^ Simpson MA, Irving MD, Asilmaz E, Gray MJ, Dafou D, Elmslie FV, et al. (Marzo de 2011). "Las mutaciones en NOTCH2 causan el síndrome de Hajdu-Cheney, un trastorno de pérdida ósea grave y progresiva". Genética de la naturaleza . 43 (4): 303–5. doi : 10.1038 / ng.779 . PMID 21378985 . S2CID 205357391 .
- ^ Isidor B, Lindenbaum P, Pichon O, Bézieau S, Dina C, Jacquemont S, et al. (Marzo de 2011). "Truncar mutaciones en el último exón de NOTCH2 provocan un raro trastorno esquelético con osteoporosis". Genética de la naturaleza . 43 (4): 306–8. doi : 10.1038 / ng.778 . PMID 21378989 . S2CID 205357384 .
- ^ Majewski J, Schwartzentruber JA, Caqueret A, Patry L, Marcadier J, Fryns JP, et al. (Octubre de 2011). "Mutaciones en NOTCH2 en familias con síndrome de Hajdu-Cheney". Mutación humana . 32 (10): 1114–7. doi : 10.1002 / humu.21546 . PMID 21681853 . S2CID 39342783 .
Otras lecturas
- Adès LC, Morris LL, Haan EA (febrero de 1993). "Hidrocefalia en el síndrome de Hajdu-Cheney" . Revista de Genética Médica . 30 (2): 175. doi : 10.1136 / jmg.30.2.175 . PMC 1016286 . PMID 8445627 .
- Bamshad MJ, Ng SB, Bigham AW, Tabor HK, Emond MJ, Nickerson DA, Shendure J (septiembre de 2011). "Secuenciación del exoma como herramienta para el descubrimiento de genes de la enfermedad mendeliana". Reseñas de la naturaleza. Genética . 12 (11): 745–55. doi : 10.1038 / nrg3031 . PMID 21946919 . S2CID 15615317 .
- Brennan AM, Pauli RM (mayo de 2001). "Síndrome de Hajdu - Cheney: evolución del fenotipo y problemas clínicos". Revista Estadounidense de Genética Médica . 100 (4): 292–310. doi : 10.1002 / 1096-8628 (20010515) 100: 4 <292 :: AID-AJMG1308> 3.0.CO; 2-4 . PMID 11343321 .
- Cremin B, Goodman H, Spranger J, Beighton P (1982). "Huesos de gusano en la osteogénesis imperfecta y otros trastornos". Radiología esquelética . 8 (1): 35–8. doi : 10.1007 / BF00361366 . PMID 7079781 . S2CID 21578356 .
- Iwaya T, Taniguchi K, Watanabe J, Iinuma K, Hamazaki Y, Yoshikawa S (1979). "Síndrome de Hajdu-Cheney". Archivos de Cirugía Ortopédica y Traumática. Archiv Fur Orthopadische und Unfall-Chirurgie . 95 (4): 293-302. doi : 10.1007 / bf00389701 . PMID 547971 . S2CID 2104135 .
enlaces externos
- Entrada de OMIM sobre el síndrome de Hajdu-Cheney
- Tipo dominante de acroosteólisis en Orphanet
Clasificación | D
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Recursos externos |
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