Harmonin es una proteína que en humanos está codificada por el gen USH1C . [5] [6] [7] Se expresa en las células sensoriales del oído interno y la retina , donde desempeña un papel en la audición , el equilibrio y la visión . [5] [6] [8] [9] [10] Las mutaciones en el locus USH1C causan el síndrome de Usher tipo 1c y sordera neurosensorial no sindrómica. [5] [6] [8] [11]
El gen USH1C se encuentra en el cromosoma 11 y contiene 28 exones . [5] El empalme alternativo genera múltiples variantes de transcripción de ARNm , algunas de las cuales están asociadas con los fenotipos de trastornos raros del síndrome de Usher y la sordera neurosensorial no sindrómica. [5] [6] La proteína codificada armonina tiene múltiples isoformas de proteínas debido al empalme alternativo, incluida una isoforma estándar con 552 aminoácidos . [5] Harmonin contiene un dominio PDZ , que ayuda a unir la proteína a la membrana celular y al citoesqueletocomponentes [5]
Harmonin se encuentra en el vértice de las células ciliadas internas (IHC), que convierten las señales mecánicas de las ondas sonoras en señales eléctricas interpretadas por el cerebro como sonido. [5] [9] [10] [12] Los IHC tienen un haz apical de estereocilios ricos en actina que varían en altura y están conectados entre sí por enlaces de punta flexibles . [5] [9] [10] [12] Los enlaces de punta son complejos proteicos de cadherina 23 (CDH23) y protocadherina 15 (PCDH15). [5] [9] [10] [12]Harmonin se une a las proteínas que están involucradas en la conexión del enlace de la punta con el citoesqueleto. [13] [14] [15] Las ondas sonoras desplazan físicamente el haz hacia el estereocilio más alto, estirando los enlaces de la punta y haciendo que se abran los canales iónicos activados mecánicamente . [15] La entrada de calcio (Ca 2+ ) y potasio (K + ) despolariza la célula ciliada, lo que desencadena la liberación de neurotransmisores excitatorios en las terminales nerviosas que inervan. [15] El proceso se llama transducción mecanoeléctrica y, en última instancia, da como resultado la percepción del sonido. [15]Se requieren enlaces de punta intactos y sus proteínas asociadas, incluida la armonina, para la activación del canal y la audición normal. [5] [12]
Las mutaciones de USH1C heredadas en un patrón autosómico recesivo se han identificado como la base genética tanto del síndrome de Usher tipo 1c como de la sordera neurosensorial no sindrómica tipo 18 (DFNB18). [5] [6] [8] [11] Un individuo diploide tiene dos alelos , o copias, del gen USH1C, uno heredado del padre materno y otro heredado del padre paterno. [11] Un alelo USH1C de tipo salvaje codifica la proteína armonina funcional, mientras que un alelo USH1C mutante no puede. [11] La expresión del alelo USH1C de tipo salvaje es dominante sobre el alelo USH1C mutante.[11] Un individuo con dos alelos de tipo salvaje no se verá afectado, un individuo con un alelo de tipo salvaje y un alelo mutante será un portador asintomático y un individuo con dos alelos mutantes experimentará el fenotipo del trastorno. [11] La personalidad molecular de cada mutación USH1c determina si el fenotipo resultante es sordera no sindrómica o síndrome de Usher. [6] [11]