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Erizo proteico
Identificadores
OrganismoDrosophila melanogaster
SímboloS.S
UniProtQ02936
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterPro
Señal de terminal N de cobertura
Identificadores
SímboloHH_signal
PfamPF01085
InterProIPR000320
CATH3d1m
SCOP23d1m / SCOPe / SUPFAM
Estructuras proteicas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumresumen de estructura
Consulte también InterPro :  IPR001657 .

La vía de señalización Hedgehog es una vía de señalización que transmite información a las células embrionarias necesaria para la diferenciación celular adecuada . Las diferentes partes del embrión tienen diferentes concentraciones de proteínas de señalización de hedgehog. La vía también tiene funciones en el adulto. Las enfermedades asociadas con el mal funcionamiento de esta vía incluyen el cáncer . [1] [2]

La vía de señalización Hedgehog es uno de los reguladores clave del desarrollo animal y está presente en todos los bilaterales . [3] La vía toma su nombre de su ligando polipeptídico , una molécula de señalización intracelular llamada Hedgehog ( Hh ) que se encuentra en las moscas de la fruta del género Drosophila ; Se dice que las larvas de la mosca de la fruta que carecen del gen Hh se parecen a los erizos . Hh es uno de los productos génicos de polaridad del segmento de Drosophila , involucrado en el establecimiento de la base del plan corporal de la mosca . Larvas sin Hhson cortos y espinosos, parecidos al animal erizo. La molécula sigue siendo importante durante las últimas etapas de la embriogénesis y la metamorfosis .

Los mamíferos tienen tres homólogos de Hedgehog, Desert (DHH) , Indian (IHH) y Sonic (SHH) , de los cuales Sonic es el mejor estudiado. La vía es igualmente importante durante el desarrollo embrionario de vertebrados y, por lo tanto, es de interés en la biología del desarrollo evolutivo . En ratones knockout que carecen de componentes de la vía, el cerebro , el esqueleto , la musculatura , el tracto gastrointestinal y los pulmones no se desarrollan correctamente. Estudios recientes apuntan al papel de la señalización de Hedgehog en la regulación de las células madre adultas involucradas en el mantenimiento y regeneración de adultos.tejidos . La vía también se ha relacionado con el desarrollo de algunos cánceres . [1] Varias compañías farmacéuticas están desarrollando activamente medicamentos que se dirigen específicamente a la señalización de Hedgehog para combatir esta enfermedad .

Descubrimiento [ editar ]

Figura 1. Larvas normales y mutantes Hedgehog.

En la década de 1970, un problema fundamental en la biología del desarrollo era comprender cómo un huevo relativamente simple puede dar lugar a un complejo plan corporal segmentado . A finales de la década de 1970, Christiane Nüsslein-Volhard y Eric Wieschaus aislaron mutaciones en genes que controlan el desarrollo del eje segmentado anteroposterior del cuerpo de la mosca; [4] su técnica de "mutagénesis por saturación" resultó en el descubrimiento de un grupo de genes implicados en el desarrollo de la segmentación corporal , lo que ayudó a fundar el campo de la biología evolutiva del desarrollo . [5] En 1995, compartieron el Premio Nobel con Edward B. Lewis.por su trabajo en el estudio de mutaciones genéticas en la embriogénesis de Drosophila . [6]

El gen de Drosophila hedgehog ( hh ) se identificó como uno de varios genes importantes para crear las diferencias entre las partes anterior y posterior de los segmentos corporales individuales. El gen fly hh fue clonado de forma independiente en 1992 por los laboratorios de Jym Mohler, Philip Beachy , Thomas B. Kornberg y Saigo Kaoru. Algunos mutantes erizo dan como resultado embriones de forma anormal que son inusualmente cortos y rechonchos en comparación con los embriones de tipo salvaje . La función del gen de polaridad del segmento hedgehog se ha estudiado en términos de su influencia en la distribución normalmente polarizada de los dentículos cuticulares de las larvas , así como las características de los apéndices de los adultos, como patas y antenas.[7] En lugar del patrón normal de dentículos, las larvas mutantes de erizo tienden a tener "céspedes sólidos" de dentículos (Figura 1). La aparición de las larvas rechonchas y "peludas" inspiró el nombre de " erizo ".

Mosca de la fruta [ editar ]

Figura 2 . Producción del represor transcripcional CiR cuando Hh no está unido a Patched . En el diagrama, "P" representa fosfato .
Figura 3 . Cuando Hh se une a Patched (PTCH), la proteína Ci puede actuar como factor de transcripción en el núcleo.

Mecanismo [ editar ]

Las células de insectos expresan un factor de transcripción de dedos de zinc de tamaño completo Cubitus interruptus (Ci), que forma un complejo con la proteína similar a la quinesina Costal-2 (Cos2) y se localiza en el citoplasma unido a los microtúbulos celulares (Figura 2). El complejo SCF se dirige a la proteína Ci de longitud completa de 155 kDa para la escisión dependiente del proteosoma , que genera un fragmento de 75 kDa (CiR). El CiR se acumula en la célula y se difunde hacia el núcleo , donde actúa como correpresor de los genes diana Hedgehog ( Hh ). [8] Los pasos que conducen a la proteólisis de la proteína Ci incluyen la fosforilación de la proteína Ci por varias proteínas quinasas ; PKA , GSK3β y CK1 (Figura 2). [9] La proteína Slimb de Drosophila es parte de un complejo SCF que se dirige a las proteínas para la ubiquitilación . Slimb se une a la proteína Ci fosforilada .

En ausencia de Hh (Figura 3), una proteína transmembrana de la superficie celular llamada Patched (PTCH) actúa para prevenir la alta expresión y actividad de un receptor de 7 membranas [10] llamado Smoothened (SMO). Patched tiene una secuencia similar a las proteínas de transporte de membrana conocidas. Cuando está presente Hh extracelular (Figura 3), se une e inhibe a Patched, lo que permite que Smoothened se acumule e inhiba la escisión proteolítica de la proteína Ci. Este proceso muy probablemente implica la interacción directa de Smoothened y Costal-2 y puede implicar el secuestro del complejo que contiene la proteína Ci a un microdominio donde se interrumpen los pasos que conducen a la proteólisis de la proteína Ci. [8]El mecanismo por el cual la unión de Hh a Patched conduce a un aumento de los niveles de Smoothened no está claro (Paso 1 en la Figura 3). Después de la unión de Hh a Patched, los niveles de Smoothened aumentan mucho sobre el nivel mantenido en las células cuando Patched no está unido a Hh. [11] Se ha sugerido que la fosforilación de Smoothened juega un papel en la regulación dependiente de Hh de los niveles de Smoothened. [12]

En las células con Patched activado por Hh (Figura 3), la proteína Ci intacta se acumula en el citoplasma celular y los niveles de CiR disminuyen, lo que permite la transcripción de algunos genes como el decapentapléjico (dpp, un miembro de la familia del factor de crecimiento BMP ). Para otros genes regulados por Hh, la expresión requiere no solo la pérdida de CiR sino también la acción positiva de Ci no escindida para actuar como un activador transcripcional . [9] Costal-2 es normalmente importante para mantener la proteína Ci en el citoplasma, pero la interacción de Smoothened con Costal-2 permite que algo de proteína Ci intacta vaya al núcleo. La DrosophilaLa proteína fusionada (Fu en la Figura 3) es una proteína quinasa que se une a Costal-2. Fused puede inhibir Suppressor of Fused (SUFU), que a su vez interactúa con Ci para regular la transcripción de genes en algunos tipos de células. [13]

Rol [ editar ]

Figura 4. Interacciones entre Wingless y Hedgehog

El erizo tiene funciones en el desarrollo del segmento corporal larvario y en la formación de apéndices adultos. Durante la formación de segmentos corporales en el embrión de Drosophila en desarrollo , las franjas de células que sintetizan el factor de transcripción engrailed también pueden expresar la proteína de señalización de célula a célula Hedgehog (verde en la Figura 4). Hedgehog no es libre de moverse muy lejos de las células que lo forman, por lo que solo activa una delgada franja de células adyacentes a las células que expresan engrailed. Cuando actúa de esta manera local, el erizo actúa como un factor paracrino . Sólo las células de un lado de las células que expresan engrailed son competentes para responder a Hedgehog después de la interacción de Hh con la proteína receptora Patched (azul en la Figura 4).

Las células con receptor Patched activado por Hh sintetizan la proteína Wingless (rojo en la Figura 4). Si se altera un embrión de Drosophila para producir Hh en todas las células, todas las células competentes responden y forman una banda más amplia de células que expresan Wingless en cada segmento. El gen sin alas tiene una región reguladora de la transcripción corriente arriba que se une al factor de transcripción Ci de una manera dependiente de Hh, lo que da como resultado un aumento en la transcripción sin alas (interacción 2 en la Figura 3) en una franja de células adyacentes a la franja de células productoras de Hh. [14]

La proteína sin alas actúa como una señal extracelular y modela las filas adyacentes de células activando su receptor de superficie celular Frizzled . Wingless actúa sobre las células que expresan el grabado para estabilizar las franjas de expresión del grabado. Wingless es un miembro de la familia Wnt de proteínas de señalización de célula a célula. La señalización recíproca de Hedgehog y Wingless estabiliza el límite entre parasegmentos (Figura 4, arriba). Los efectos de Wingless y Hedgehog en otras franjas de células en cada segmento establecen un código posicional que explica las distintas características anatómicas a lo largo del eje anteroposterior de los segmentos. [15]

La proteína sin alas se llama "sin alas" debido al fenotipo de algunos mutantes de moscas sin alas . Wingless y Hedgehog funcionan juntos durante la metamorfosis para coordinar la formación de las alas. El erizo se expresa en la parte posterior del desarrollo de las extremidades de Drosophila . Hedgehog también participa en la coordinación del desarrollo de los ojos, el cerebro, las gónadas, el intestino y la tráquea. La regulación a la baja del erizo se ha implicado en la reducción del desarrollo ocular en el anfípodo Gammarus minus . [dieciséis]

Anélidos [ editar ]

El erizo también participa en la segmentación de los gusanos anélidos; debido a que la evolución paralela parece poco probable, esto sugiere un origen común de segmentación entre los dos filos. [17] Si bien Hh no induce la formación de segmentos, parece actuar para estabilizar los campos segmentados una vez que han aparecido. [17]

Vertebrados [ editar ]

Mecanismo [ editar ]

Figura 5. Descripción general de la señalización del erizo sónico .

Sonic hedgehog (SHH) es el ligando mejor estudiado de la vía de los vertebrados. La mayor parte de lo que se sabe sobre la señalización de hedgehog se ha establecido mediante el estudio de SHH. Se traduce como un precursor de ~ 45 kDa y se somete a un procesamiento autocatalítico (Proceso "1" en la Figura 5) para producir un dominio de señalización N-terminal de ~ 20 kDa (denominado SHH-N) y un dominio C-terminal de ~ 25 kDa sin ningún dominio conocido. papel de señalización. Durante la escisión, se añade una molécula de colesterol al extremo carboxilo del dominio N-terminal, [18] que participa en el tráfico, la secreción y la interacción del receptor del ligando. SHH puede señalar en un autocrinomoda, afectando a las células en las que se produce. La secreción y la consiguiente señalización del erizo paracrino requieren la participación de la proteína Dispatched (DISP) (Proceso "2" en la Figura 5).

Cuando SHH alcanza su célula diana, se une al receptor Patched-1 (PTCH1) (Proceso "3" en la Figura 5, la molécula azul). En ausencia de ligando, PTCH1 inhibe Smoothened (SMO), una proteína corriente abajo en la vía (Proceso "4"). Se ha sugerido que SMO está regulado por una pequeña molécula, cuya localización celular está controlada por PTCH. [19] PTCH1 tiene homología con la enfermedad de Niemann-Pick , tipo C1 ( NPC1 ) que se sabe que transporta moléculas lipofílicas a través de una membrana. [20] PTCH1 tiene un dominio de detección de esteroles (SSD), que se ha demostrado que es esencial para la supresión de la actividad de SMO.[21] Una teoría actual sugiere que PTCH regula el SMO eliminando oxiesteroles del SMO. PTCH actúa como una bomba de esteroles y elimina los oxiesteroles que han sido creados por la 7-deshidrocolesterol reductasa . [22] Tras la unión de una proteína Hh o una mutación en el SSD de PTCH, la bomba se apaga permitiendo que los oxiesteroles se acumulen alrededor del SMO.

Vía de regulación sugerida para Smo a través de Hedgehog y Ptch1

Esta acumulación de esteroles permite que SMO se active o permanezca en la membrana durante un período de tiempo más largo. Esta hipótesis está respaldada por la existencia de una serie de agonistas de moléculas pequeñas y antagonistas de la vía que actúan sobre el SMO. La unión de SHH alivia la inhibición de SMO, lo que lleva a la activación de los factores de transcripción GLI (Proceso "5"): los activadores Gli1 y Gli2 y el represor Gli3. La secuencia de eventos moleculares que conectan SMO con GLI es poco conocida. El GLI activado se acumula en el núcleo (proceso "6") y controla la transcripción de genes diana hedgehog (proceso "7"). Se ha informado recientemente que PTCH1 reprime la transcripción de genes diana hedgehog a través de un mecanismo independiente de Smoothened . [23]

Además de PTCH1, los mamíferos tienen otro receptor hedgehog, PTCH2, cuya identidad de secuencia con PTCH1 es del 54%. [24] Los tres erizos de mamíferos se unen a ambos receptores con afinidad similar , por lo que PTCH1 y PTCH2 no pueden discriminar entre los ligandos. Sin embargo, difieren en sus patrones de expresión. PTCH2 se expresa en niveles mucho más altos en los testículos y media allí la señalización del erizo del desierto. [24] Parece tener una función de señalización descendente distinta de PTCH1. En ausencia de unión a ligando, PTCH2 tiene una capacidad disminuida para inhibir la actividad de SMO. [25] Además, la sobreexpresiónde PTCH2 no reemplaza a la PTCH1 mutada en el carcinoma de células basales . [26]

En invertebrados, al igual que en Drosophila , la unión de Hedgehog a PTCH conduce a la internalización y secuestro del ligando. [27] En consecuencia, in vivo el paso de hedgehog sobre un campo receptivo que expresa el receptor conduce a la atenuación de la señal, un efecto llamado antagonismo dependiente de ligando (LDA). En contraste con Drosophila , los vertebrados poseen otro nivel de regulación de hedgehog a través de LDA mediada por la proteína 1 que interactúa con Hh (HHIP1). HHIP1 también secuestra ligandos hedgehog, pero a diferencia de PTCH, no tiene ningún efecto sobre la actividad de SMO. [28]

Rol [ editar ]

Figura 6. El erizo sónico especifica la identidad de los dígitos en el desarrollo de los mamíferos.

Los miembros de la familia de los erizos juegan un papel clave en una amplia variedad de procesos de desarrollo. [15] Uno de los ejemplos mejor estudiados es la acción del erizo sónico durante el desarrollo de la extremidad de los vertebrados. Los experimentos clásicos de Saunders y Gasseling en 1968 sobre el desarrollo de la yema de las extremidades del pollito formaron la base del concepto de morfógeno . Demostraron que la identidad de los dedos en la extremidad del pollito estaba determinada por un factor difusible producido por la zona de actividad polarizante (ZPA), una pequeña región de tejido en el margen posterior de la extremidad. El desarrollo de los mamíferos pareció seguir el mismo patrón. Más tarde se demostró que este factor de difusión era Sonic hedgehog. Sin embargo, la forma precisa en que SHH determina la identidad de los dígitos seguía siendo difícil de alcanzar hasta hace poco. El modelo actual, propuesto por Harfe et al. , [29] establece que tanto la concentración como el tiempo de exposición a SHH determina en qué dedo se desarrollará el tejido en el embrión de ratón (figura 6).

Los dígitos V, IV y parte de III surgen directamente de las células que expresan SHH durante la embriogénesis . En estas células, la SHH envía señales de forma autocrina y estos dígitos se desarrollan correctamente en ausencia de DISP, que es necesaria para la difusión extracelular del ligando. Estos dígitos difieren en la cantidad de tiempo que SHH continúa expresándose. El dedo V más posterior se desarrolla a partir de células que expresan el ligando durante el período de tiempo más largo. Las células del dígito IV expresan SHH durante un tiempo más corto y las células del dígito III aún más corto. El dígito II se desarrolla a partir de células que están expuestas a concentraciones moderadas de SHH extracelular. Finalmente, el desarrollo de Digit I no requiere SHH. En cierto sentido, es el programa predeterminado de células de yemas de las extremidades.

La señalización del erizo sigue siendo importante en el adulto. Se ha demostrado que el erizo sónico promueve la proliferación de células madre adultas de varios tejidos, incluidas las células hematopoyéticas primitivas , [30] células madre mamarias [31] y neurales [32] . Se requiere la activación de la vía del erizo para la transición del folículo piloso de la fase de reposo a la fase de crecimiento. [33] Esto falló debido a las toxicidades encontradas en modelos animales. [34]

Enfermedad humana [ editar ]

La interrupción de la señalización del erizo durante el desarrollo embrionario, ya sea por una mutación deletérea o por el consumo de teratógenos por parte de la madre gestante, puede conducir a anomalías graves del desarrollo. La holoprosencefalia , la incapacidad del prosencéfalo embrionario para dividirse para formar hemisferios cerebrales, ocurre con una frecuencia de aproximadamente 1 de cada 8,000 nacidos vivos y aproximadamente 1 de cada 200 abortos espontáneos en humanos y comúnmente está relacionada con mutaciones en genes involucrados en la vía del erizo, incluyendo SHH y PTCH . [35] La ciclopía , uno de los defectos más graves de la holoprosencefalia , se produce si el inhibidor de la vía ciclopaminaes consumido por mamíferos en gestación. [36]

La activación de la vía del erizo se ha implicado en el desarrollo de cánceres en varios órganos, incluidos el cerebro , pulmón , glándula mamaria , próstata y piel . El carcinoma de células basales , la forma más común de malignidad cancerosa , tiene la asociación más cercana con la señalización de hedgehog. Se han identificado mutaciones con pérdida de función en Patched y mutaciones activadoras en Smoothened en pacientes con esta enfermedad. [37] La activación anormal de la vía probablemente conduce al desarrollo de una enfermedad a través de la transformación de células madre adultas.en células madre cancerosas que dan lugar al tumor. Los investigadores del cáncer esperan que los inhibidores específicos de la señalización de hedgehog proporcionen una terapia eficaz para una amplia gama de neoplasias malignas. [38] La conexión entre la vía de señalización del erizo y el desarrollo del cáncer es muy compleja. Sin embargo, está claro que la activación aberrante de la señalización de hedgehog conduce al crecimiento, proliferación e invasión de células tumorales. [39]

Apuntando a la vía del erizo [ editar ]

La forma más común de apuntar a esta vía es modular SMO. El antagonista y agonista de SMO ya ha demostrado afectar la regulación de la vía aguas abajo. Se encuentran disponibles varios inhibidores de la vía de señalización de hedgehog para el tratamiento del cáncer, como vismodegib y sonidegib. Estos medicamentos se consideran terapias contra el cáncer prometedoras, especialmente para pacientes con cánceres refractarios / avanzados. Los inhibidores de SMO representan un tratamiento potencial para algunos tipos de cánceres. Sin embargo, debido a los efectos secundarios dañinos y potencialmente tóxicos de los inhibidores de SMO, la seguridad indeterminada en los niños y la evidencia de que algunos pacientes desarrollan resistencia a los inhibidores de SMO, se necesitan nuevas clases de fármacos. [39] Los agentes dirigidos a SMO clínicamente más avanzados sonciclopamina -competitivo. También se ha demostrado que el itraconazol ( Sporanox ) se dirige al SMO a través de un mecanismo distinto de la ciclopamina y el vismodegib . [40] El itraconazol (ITZ) inhibe el SMO en presencia de mutaciones que confieren resistencia a vismodegib y otros antagonistas competitivos de ciclopamina , como IPI-926 y LDE-225 de Novartis. [41] Los anticuerpos PTCH [42] y Gli3 (5E1) [43] también son una forma de regular la vía. Se ha utilizado un efector aguas abajo y un potente activador de la transcripción siRNA Gli1 para inhibir el crecimiento celular y promover la apoptosis.[44] También se ha demostrado que el trióxido de arsénico ( Trisenox ) inhibe la señalización del erizo al interferir con la función y la transcripción de Gli. [45] [46]

Se han identificado varios modificadores ambientales de la señalización Hedgehog, que son peligros potenciales para la salud o el desarrollo. Alcaloides dietéticos que se encuentran en los tomates (tomatodina), [47] patatas (solanidina), [47] solanáceas como pimientos y berenjenas (solasodina). [47] y la cúrcuma (curcumina) [48] han demostrado antagonizar el SMO y perturbar la señalización de Hedgehog. Además, ciertos tóxicos ambientales pueden bloquear la señalización de Hedgehog. El butóxido de piperonilo (PBO) es un aditivo pesticida semisintético desarrollado en la década de 1940, que se puede encontrar en miles de productos agrícolas y domésticos. [49]A pesar de su uso generalizado, la capacidad del PBO para inhibir la señalización del erizo y actuar como un potente teratógeno del desarrollo no se reconoció hasta hace poco. [50] [51]

Metástasis [ editar ]

La activación de la vía Hedgehog conduce a un aumento en la expresión de la proteína Snail y una disminución en E-cadherina y uniones estrechas . [52]

Regulación tumoral [ editar ]

La activación de la vía Hedgehog conduce a un aumento de los factores angiogénicos (angiopoyetina-1 y angiopoyetina-2), [53] ciclinas (ciclina D1 y B1), [54] genes antiapoptóticos y una disminución de los genes apoptóticos (Fas). [55]

Ensayos clínicos [ editar ]

  • Vismodegib [56] Aprobado por la FDA (enero de 2012) para el carcinoma de células basales .
  • Sonidegib aprobado por la FDA (julio de 2015) para el carcinoma de células basales .
  • Itraconazol [57]

Evolución [ editar ]

Figura 7 . Relación filogenética de ligandos hedgehog (basado en Ingham y McMahon, 2001).

Las lancetas , que son cordados primitivos , poseen solo un homólogo de Drosophila Hh (figura 7). Los vertebrados, por otro lado, tienen varios ligandos Hedgehog que se encuentran dentro de tres subgrupos: Desert , Indian y Sonic , cada uno representado por un solo gen de mamífero. Esta es una consecuencia de las dos rondas de duplicación del genoma completo que se produjeron al principio de la historia evolutiva de los vertebrados. [58] Dos de estos eventos habrían producido cuatro genes homólogos, uno de los cuales debe haberse perdido. Los erizos del desierto son los más relacionados con Drosophila Hh . Ocurrieron duplicaciones de genes adicionales dentro de algunas especies[15] como el pez cebra Danio rerio , que tiene ungen tiggywinkle hedgehog adicionalen elgrupo sónico . Varios linajes de vertebrados han adaptado a los erizos a procesos de desarrollo únicos. Por ejemplo, un homólogo del erizo con bandas X.laevis participa en la regeneración de laextremidadde la salamandra . [59]

shh ha experimentado una evolución acelerada en el linaje de primates que conduce a los humanos. [60] Dorus y col. plantean la hipótesis de que esto permitió una regulación más compleja de la proteína y puede haber influido en el aumento del volumen y la complejidad del cerebro humano.

La familia frizzled de receptores WNT tiene cierta similitud de secuencia con Smoothened . [61] Smoothened parece ser un miembro funcionalmente divergente de la superfamilia del receptor acoplado a proteína G (GPCR). Se han revisado otras similitudes entre las vías de señalización de WNT y Hh. [62] Nusse observó que "un sistema de señalización basado en proteínas modificadas con lípidos y translocadores de membrana específicos es antiguo y puede haber sido el fundador de los sistemas de señalización Wnt y Hh".

Se ha sugerido que la señalización de invertebrados y vertebrados aguas abajo de Smoothened ha divergido significativamente. [63] El papel de Suppressor of Fused (SUFU) se ha mejorado en vertebrados en comparación con Drosophila, donde su papel es relativamente menor. Costal-2 es particularmente importante en Drosophila . La proteína quinasa fusionada es un regulador de SUFU en Drosophila , pero puede no desempeñar un papel en la vía Hh de los vertebrados. [64] En los vertebrados, la señalización de Hh ha estado fuertemente implicada en el desarrollo de los cilios . [sesenta y cinco]

Hay una evolución sorprendente a nivel de dominio presente en la familia de proteínas Hedgehog, el dominio N-terminal (Hedge) y el dominio C-terminal (Hog), que luego se empalmaron en una sola unidad transcripcional. [66] [67] El dominio Hog contiene una secuencia llamada Hint (Hedgehog INTein), que es similar en secuencia y función a las inteínas bacterianas y fúngicas . [68] El dominio Hog está presente en muchas ramas eucariotas, es decir, algas rojas, musgos, dinoflagelados, jakobids y otros eurcariotas unicelulares. [69] Choanoflageladoscontienen un gen llamado hoglet que también codifica el dominio Hog del dominio C-terminal hedgehog. Sin embargo, los choanoflagelados y los eucariotas inferiores no contienen regiones similares al dominio de cobertura, lo que sugiere que el cerdo evolucionó primero. [68] [69] Los poríferos tienen proteínas similares a los setos (denominadas hedgling) y proteínas similares a las de los cerdos, pero existen como dos unidades transcripcionales completamente separadas. [66] [67] Los cnidarios contienen los genes hedgling y hog, pero también tienen un gen hedgehog completo, lo que indica que hedge y hog se empalmaron en hedgehog después del último ancestro común de poriferans y cnidarians. [67]

Los bilaterianos no contienen genes de protección, lo que sugiere que estos se perdieron por deleción antes de que esta rama se separara de los otros metazoos. [3] Sin embargo, los genes que contienen el dominio Hog sin un dominio Hedge están presentes en varios linajes bilaterales. Se encuentran en Lophotrochozoa y Nematoda . [70] En el gusano C. elegans existen genes similares al erizo, 2 homólogos de Patched y genes relacionados con Patched . [71] [72] Se ha demostrado que estos genes codifican proteínas que tienen funciones en el desarrollo de C. elegans . [71] [72] Si bien los nematodos Enoplea han retenido un erizo genuino, los cromadoreanoshan perdido el arquetipo Hedgehog y, en cambio, han desarrollado un repertorio ampliado de 61 genes semi-ortólogos divergentes con nuevos dominios N-terminales asociados con Hog. [69] [70] Estos dominios N-terminales asociados con Hog ​​en C. elegans se clasificaron posteriormente, inicialmente Warthog (WRT) y Groundhog (GRD), seguidos de Ground-like (GRL) y Quahog (QUA). [71] [72] C. elegans , junto con otras especies de nematodos, han perdido el GPCR Smoothened. [71] [72]

Ver también [ editar ]

  • Sonic hedgehog , ligando mejor estudiado de la vía de los vertebrados
  • Suavizado , el componente GPCR conservado de la vía
  • Netpath : un recurso curado de vías de transducción de señales en humanos
  • Inhibidores de la señalización de Hh
    • Ciclopamina , una pequeña molécula de origen natural
    • Sonidegib
    • Vismodegib , aprobado para el carcinoma de células basales .

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

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