La linfohistiocitosis hemofagocítica ( HLH ), también conocida como linfohistiocitosis hemofagocítica ( ortografía británica ) y síndrome hemofagocítico o hemofagocítico , [1] es un trastorno hematológico poco común que se observa con más frecuencia en niños que en adultos. Es una enfermedad potencialmente mortal de hiperinflamación grave causada por la proliferación incontrolada de linfocitos y macrófagos activados , caracterizada por la proliferación de linfocitos y macrófagos morfológicamente benignos que secretan grandes cantidades de citocinas inflamatorias.. Está clasificado como uno de los síndromes de tormentas de citocinas . Existen causas heredadas y no heredadas (adquiridas) de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH).
Linfohistiocitosis hemofagocítica | |
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Otros nombres | HLH |
Micrografía que muestra los glóbulos rojos dentro de los macrófagos. Mancha H&E . | |
Especialidad | Hematología |
Signos y síntomas
La aparición de HLH ocurre antes de un año en aproximadamente el 70 por ciento de los casos. Se debe sospechar de HLH familiar si a los hermanos se les diagnostica HLH o si los síntomas reaparecen cuando se detiene la terapia. La HLH familiar es una enfermedad autosómica recesiva, por lo tanto, cada hermano de un niño con HLH familiar tiene un veinticinco por ciento de probabilidades de desarrollar la enfermedad, una probabilidad del cincuenta por ciento de portar el gen defectuoso (que muy rara vez se asocia con algún riesgo de enfermedad), y un veinticinco por ciento de probabilidades de no verse afectado y no ser portador del defecto genético. [2]
Los pacientes con HLH, especialmente cuando no reciben tratamiento, pueden necesitar terapia intensiva . Por tanto, la HLH debe incluirse en el diagnóstico diferencial de los pacientes de la unidad de cuidados intensivos con citopenia e hiperferritinemia . [3] Los pacientes en las primeras etapas de HLH con frecuencia son hospitalizados en salas de medicina interna . [4]
La HLH se manifiesta clínicamente con fiebre , agrandamiento del hígado y el bazo , agrandamiento de los ganglios linfáticos , coloración amarillenta de la piel y los ojos y erupción . [5] Los hallazgos de laboratorio pueden incluir niveles elevados de triglicéridos, niveles bajos de fibrinógeno, transaminitis y niveles elevados de ferritina (entre otros). [5]
Causas
La HLH primaria es causada por la pérdida de función, (es decir, inactivando) mutaciones en genes que codifican proteínas que las células T citotóxicas y las células NK utilizan para matar células diana, como las infectadas con patógenos como el virus de Epstein-Barr (EBV) o el dengue. virus . [6] Estas mutaciones incluyen aquellas en los genes siguientes: UNC13D , STX11 , RAB27A , STXBP2 , LYST , PRF1 1, SH2D1A , BIRC4 , ITK , CD27 , y MAGT1 . [7]
La HLH secundaria (sHLH) está asociada y se cree que está promovida por enfermedades malignas y no malignas que también debilitan la capacidad del sistema inmunológico para atacar las células infectadas por EBV. Los trastornos malignos asociados con HLH secundaria incluyen linfoma de células T , linfoma de células B , leucemia linfocítica aguda , leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico . Los trastornos no malignos asociados con HLH secundaria incluyen: trastornos autoinmunitarios tales como artritis idiopática juvenil , enfermedad de Kawasaki juvenil , lupus eritematoso sistémico , las formas de aparición juvenil y adulta de la enfermedad de Still y artritis reumatoide ; [7] trastornos de inmunodeficiencia como inmunodeficiencia combinada grave , síndrome de DiGeorge , síndrome de Wiskott-Aldrich , ataxia-telangiectasia y disqueratosis congénita ); [8] e infecciones causadas por EBV, citomegalovirus , VIH / SIDA , bacterias , protozoos , hongos y posiblemente SARS-CoV-2 . [9] La HLH secundaria también puede deberse a causas iatrogénicas , como trasplantes de médula ósea u otros órganos; quimioterapia; o terapia con agentes inmunosupresores; [10]
Aproximadamente el 33% de todos los casos de HLH, ~ 75% de los casos de HLH asiáticos y casi el 100% de los casos de HLH causados por mutaciones en SH2D1A (ver Enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X tipo 1 ) están asociados con, y se cree que son desencadenados o promovidos por el VEB infección. Estos casos de HLH se clasifican como pertenecientes a la clase de enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr y se denominan EBV + HLH . [11]
Fisiopatología
Las causas subyacentes, ya sean heredadas o adquiridas, conducen a una respuesta inmune descontrolada cuando se exponen a los desencadenantes. La citotoxicidad alterada de las células NK es el sello distintivo de HLH. Todos los defectos genéticos de la HLH familiar están relacionados con la citotoxicidad dependiente de los gránulos . Esta incapacidad para eliminar las células infectadas y presentadoras de antígenos y terminar la respuesta inmune conduce a una proliferación descontrolada y activación del sistema inmune con liberación de citocinas excesivas. Estas células luego se infiltran en los órganos, liberando más citocinas, lo que da el cuadro clínico. La fiebre es causada por IL-1 , IL-6 y TNF-alfa ; la citopenia se debe al efecto supresor de la hematopoyesis por TNF-alfa y TNF-gamma . El TNF-alfa y el TNF-gamma también pueden conducir a la inhibición de la lipoproteína lipasa o estimular la síntesis de triglicéridos . Los macrófagos activados secretan ferritina y activador del plasminógeno que conducen a la hiperfibrinólisis . [12]
Genética
Se describen cinco subtipos genéticos (FHL1, FHL2, FHL3, FHL4 y FHL5), con una prevalencia general estimada de uno en 50.000 y una distribución de género igual. Las pruebas genéticas moleculares para cuatro de los genes causantes, PRF1 (FHL2), UNC13D (FHL3), STX11 (FHL4) y STXBP2 (FHL5), están disponibles desde el punto de vista clínico. Los síntomas de FHL suelen ser evidentes durante los primeros meses de vida e incluso pueden desarrollarse en el útero . Sin embargo, en algunos casos se ha observado una presentación sintomática durante la niñez e incluso en la adultez temprana. [ cita requerida ]
Los cinco subtipos de FHL [13] están asociados cada uno con un gen específico:
- FHL1: HPLH1
- FHL2: PRF1 ( perforina )
- FHL3: UNC13D (Munc13-4)
- FHL4: STX11 (sintaxina 11)
- FHL5: STXBP2 ( proteína de unión a sintaxina 2 ) / UNC18-2
Casi la mitad de los casos de linfohistiocitosis hemofagocítica familiar tipo 2 se deben a mutaciones bialélicas de PRF1. [14]
Diagnóstico
El recuento sanguíneo generalmente muestra una disminución en la cantidad de glóbulos, incluida una disminución en la cantidad de glóbulos rojos , glóbulos blancos y plaquetas circulantes . La médula ósea puede mostrar hemofagocitosis . Las pruebas de función hepática suelen estar elevadas. Es común un nivel bajo de la proteína albúmina en la sangre. [ cita requerida ]
La proteína C reactiva sérica , la velocidad de sedimentación globular y el nivel de ferritina están marcadamente elevados. En los niños, una ferritina por encima de 10000 es muy sensible y específica para el diagnóstico de HLH, [15] sin embargo, la utilidad diagnóstica de la ferritina es menor para los pacientes adultos con HLH. [dieciséis]
El nivel de fibrinógeno sérico suele ser bajo y el nivel de dímero D está elevado.
La esfingomielinasa está elevada. [17]
La biopsia de médula ósea muestra histiocitosis . [18]
Clasificación
La HLH primaria, también conocida como linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (FHL) o linfohistiocitosis eritrofagocítica familiar, es un trastorno autosómico recesivo heterogéneo que se encuentra más prevalente con la consanguinidad de los padres. [ cita requerida ]
La linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria (linfohistiocitosis hemofagocítica adquirida) ocurre después de una activación inmunológica fuerte, como la que puede ocurrir con una infección sistémica, inmunodeficiencia o una neoplasia maligna subyacente. [ cita requerida ]
Ambas formas se caracterizan por la activación abrumadora de los linfocitos T y macrófagos normales, lo que invariablemente conduce a alteraciones clínicas y hematológicas y a la muerte en ausencia de tratamiento. [ cita requerida ]
Se ha descrito un subtipo de HLH primario en el que la inflamación se limita al sistema nervioso central. [19]
Criterios de diagnóstico
Los criterios de diagnóstico actuales (2008) para HLH son [20]
1. Un diagnóstico molecular compatible con HLH. Estos incluyen la identificación de mutaciones patológicas de PRF1, UNC13D o STX11.
O
2. Cumplimiento de cinco de los ocho criterios siguientes:
- Fiebre (definida como una temperatura> 100,3 ° F,> 38 ° C)
- Agrandamiento del bazo
- Disminución del recuento de células sanguíneas que afecta al menos a dos de los tres linajes en la sangre periférica:
- Hemoglobina <9 g / 100 ml (en lactantes <4 semanas: hemoglobina <10 g / 100 ml) ( anemia )
- Plaquetas <100 × 10 9 / L ( trombocitopenia )
- Neutrófilos <1 × 10 9 / L ( neutropenia )
- Niveles altos de triglicéridos en sangre (en ayunas, mayores o iguales a 265 mg / 100 ml) y / o cantidades disminuidas de fibrinógeno en sangre (≤ 150 mg / 100 ml)
- Ferritina ≥ 500 ng / ml
- Hemofagocitosis en la médula ósea , el bazo o los ganglios linfáticos.
- Actividad de células asesinas naturales baja o ausente
- Soluble CD25 (soluble IL-2 receptor)> 2400 U / ml (o por laboratorio de referencia local)
Además, en el caso de HLH familiar, no debería ser evidente ninguna evidencia de malignidad.
No se requieren los cinco de los ocho criterios para el diagnóstico de HLH en adultos, y se requiere un alto índice de sospecha para el diagnóstico, ya que el retraso aumenta la mortalidad. Los criterios de diagnóstico se desarrollaron en poblaciones pediátricas y no se han validado para pacientes adultos con HLH. [21] Los intentos de mejorar el diagnóstico de HLH han incluido el uso de HScore , que se puede utilizar para estimar el riesgo de una persona de HLH. [22] En adultos, se ha encontrado que el receptor soluble de IL-2 es un marcador muy sensible para HLH, lo que demuestra una sensibilidad del 100% para descartar HLH por debajo de un límite de 2400 U / ml y un límite óptimo para descartar en 2515 U / ml (sensibilidad, 100%; especificidad, 72,5%), con 93% de especificidad a> 10000 U / ml. [23]
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial de HLH incluye HLH secundaria y síndrome de la activación de los macrófagos u otras inmunodeficiencias primarias que presente con linfohistiocitosis hemofagocítica, tales como la enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X . [ cita requerida ]
Otras afecciones que pueden confundirse con esta afección incluyen el síndrome linfoproliferativo autoinmune . [24] Como síndrome de inflamación intensa, es necesario diferenciarlo de la sepsis , lo que puede ser un gran desafío. [25]
El diagnóstico de HLH adquirida o secundaria generalmente se realiza en asociación con infección por virus, bacterias, hongos o parásitos o en asociación con linfoma, enfermedad autoinmune o enfermedad metabólica. La HLH adquirida puede tener una actividad de las células NK disminuida, normal o aumentada . [ cita requerida ]
Síndrome de Griscelli
Un diagnóstico diferencial importante de HLH es el síndrome de Griscelli (tipo 2). Se trata de un trastorno autosómico recesivo poco común caracterizado por albinismo parcial, hepatoesplenomegalia, pancitopenia, hepatitis, anomalías inmunológicas y linfohistiocitosis. La mayoría de los casos se han diagnosticado entre los 4 meses y los 7 años de edad, con una edad media de unos 17 meses. [ cita requerida ]
Se reconocen tres tipos de síndrome de Griscelli: el tipo 1 tiene síntomas neurológicos y mutaciones en MYO5A . El pronóstico depende de la gravedad de las manifestaciones neurológicas. El tipo 2 tiene mutaciones en RAB27A y síndrome hemofagocítico, con activación anormal de células T y macrófagos. Este tipo tiene un pronóstico grave si no se trata. El tipo 3 tiene mutaciones en la melanofilina y se caracteriza por albinismo parcial. Este tipo no representa una amenaza para los afectados. [ cita requerida ]
Tratamiento
En casos secundarios, está indicado el tratamiento de la causa, cuando sea posible. Además, generalmente se requiere tratamiento para la HLH en sí.
Si bien todavía se debate el tratamiento óptimo de la HLH, los regímenes de tratamiento actuales suelen incluir altas dosis de corticosteroides , etopósido y ciclosporina . [ cita requerida ] También se usa inmunoglobulina intravenosa . También se han utilizado metotrexato y vincristina . Otros medicamentos incluyen la terapia dirigida a citocinas .
El 20 de noviembre de 2018, la FDA aprobó el anticuerpo monoclonal anti-IFN-gamma emapalumab (nombre comercial Gamifant) para el tratamiento de HLH primaria pediátrica y adulta. [26]
Pronóstico
El pronóstico es reservado con una mortalidad global del 50%. Los factores de mal pronóstico incluyeron HLH asociado con malignidad, con la mitad de los pacientes muriendo a los 1,4 meses en comparación con 22,8 meses para los pacientes con HLH no asociado a tumor. [27]
La HLH secundaria en algunas personas puede ser autolimitada porque los pacientes pueden recuperarse completamente después de haber recibido solo tratamiento médico de apoyo (es decir, inmunoglobulina intravenosa solamente). Sin embargo, la remisión a largo plazo sin el uso de terapias citotóxicas e inmunosupresoras es poco probable en la mayoría de los adultos con HLH y en aquellos con compromiso del sistema nervioso central (cerebro y / o médula espinal). [13]
Historia
El primer informe de caso de HLH se publicó en 1952. [28]
Investigar
Una revisión sistemática informó recientemente que la proporción combinada son fiebre 97,2%, hepatomegalia 70,2%, esplenomegalia 78,4%, trombocitopenia 90,1%, anemia 76,0% y ferritina sérica ≥ 500 μg / L 97,1%. La tasa de letalidad es del 14,6% entre los pacientes con linfohistiocitosis hemofagocítica del dengue. [29]
Ver también
- Emperipolesis
- Enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X # XLP2
Referencias
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