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Hexobarbital
Hexobarbital.png
Bola y palo de hexobarbital.png
Datos clinicos
Nombres comercialesHexobarbital, Hexobarbitone, Metilhexabital, Methexenyl, Evipal
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Enlace proteico25%
Identificadores
  • 5- (ciclohex-1-en-1-il) -1,5-dimetilpirimidina-2,4,6 (1H, 3H, 5H) -triona
Número CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.000.241 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
FórmulaC 12 H 16 N 2 O 3
Masa molar236,271  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
QuiralidadMezcla racémica
Densidad1,1623 g / cm 3
Punto de fusion146,5 ° C (295,7 ° F)
Punto de ebullición378,73 ° C (713,71 ° F)
solubilidad en agua0,435 mg / ml (20 ° C)
Sonrisas
  • O = C1N (C (= O) NC (= O) C1 (/ C2 = C / CCCC2) C) C
InChI
  • InChI = 1S / C12H16N2O3 / c1-12 (8-6-4-3-5-7-8) 9 (15) 13-11 (17) 14 (2) 10 (12) 16 / h6H, 3-5, 7H2,1-2H3, (H, 13,15,17) controlarY
  • Clave: UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N controlarY
  (verificar)

El hexobarbital o hexobarbitona , que se vende tanto en forma ácida como en sal sódica como Citopan , Evipan y Tobinal , es un derivado de barbitúrico que tiene efectos hipnóticos y sedantes . Se usó en las décadas de 1940 y 1950 como agente para inducir la anestesia para la cirugía, así como como un hipnótico de acción rápida y corta duración para uso general, y tiene un inicio de efectos relativamente rápido y una duración de acción corta. [1] También se utilizó para asesinar a mujeres prisioneras en el campo de concentración de Ravensbrück . [2] Los barbitúricos modernos (como el tiopental) han suplantado en gran medida el uso de hexobarbital como anestésico, ya que permiten un mejor control de la profundidad de la anestesia. [3] El hexobarbital todavía se usa en algunas investigaciones científicas. [4]

Historia [ editar ]

La clase química de los barbitúricos es uno de los agentes sedantes-hipnóticos más antiguos que se conocen y se remonta a la introducción del barbital a principios del siglo XX. [5] En Europa del Este, el hexobarbital (y otros barbitúricos) ha sido usado regularmente como drogas por mujeres embarazadas que intentan suicidarse. [5] Durante mucho tiempo se pensó que el hexobarbital tenía efectos potencialmente teratogénicos y fetotóxicos. La FDA los ha clasificado como Embarazo Categoría D o C. [6] Sin embargo, algunas investigaciones indican que la ingestión de Hexobarbital podría causar anomalías congénitas. [5]

Durante la Segunda Guerra Mundial, Herta Oberheuser fue una médica nazi y criminal de guerra convicta , investigando los efectos del hexobarbital. Los experimentos se realizaron principalmente en mujeres prisioneras en el campo de concentración de Ravensbrück .

Aplicación en investigación [ editar ]

El hexobarbital se usa como narcótico en la prueba del sueño de hexobarbital (HST). HST identifica roedores con alta o baja intensidad de oxidación microsomal, tanto metabolizadores rápidos (FM) como lentos (SM). La prueba del sueño se utiliza, por ejemplo, para predecir la susceptibilidad y la resistencia al TEPT [7] o para determinar el efecto de compuestos tóxicos sobre el tiempo de sueño. [8] [9]

Síntesis [ editar ]

El hexobarbital se puede sintetizar haciendo reaccionar cianoacetato de metilo (ciclohexen-1-il) con guanidina y metilato de sodio . A continuación, se forma un precursor de hexobarbital sódico que puede metilarse con dimetilsulfato . [10]

Otra vía para la síntesis de hexobarbital es la reacción del éster etílico del ácido metilciclohexenilcianoacético con N-metilurea. [11] Esta reacción se realiza en dos etapas, en la primera etapa los reactivos se agregan con terc-butilato en alcohol terc-butílico a 20-50 ° C. En la segunda etapa se agrega cloruro de hidrógeno con etanol y agua como solvente .

Síntesis de Hexobarbital mediante la reacción de cianoacetato de metilo (ciclohexen-1-il) con guanidina y etilato de sodio, luego se agrega otro grupo metilo a través de sulfato de dimetilo
Vía alternativa para la síntesis de hexobarbital mediante la reacción del éster etílico del ácido metilciclohexenilcianoacético con N-metilurea.

Reactividad [ editar ]

Una de las isoenzimas del citocromo P450 está codificada por el gen CYP2B1, donde el sustrato es el hexobarbital. El hexobarbital y la isoenzima pueden formar un complejo enzima-sustrato a través de una reacción de hidroxilación , que participa en el metabolismo de los xenobióticos . la concentración de hexobarbital también juega un papel en la actividad oxigenasa y oxidasa del citocromo P450 microsomal hepático. [12]

La triacetil oleandomicina, un inhibidor de la isoenzima CYP3A4, también inhibe el metabolismo y la actividad biológica del hexobarbital, lo que indica una estrecha relación entre el hexobarbital y el citocromo P450. [13]

Toxicidad [ editar ]

Mecanismo de acciones [ editar ]

Estructura molecular de los enantiómeros S (+) y R (-) del hexobarbital

Los efectos biológicos del hexobarbital dependen principalmente de su capacidad para penetrar en el sistema nervioso central . [14] El hexobarbital puede potenciar los receptores GABA A , como todos los barbitúricos . Se ha descubierto a lo largo de los años que el enantiómero S (+) del hexobarbital potencia los receptores GABA A de forma más eficaz que su enantiómero R (-). [15] Cuando GABA se une al receptor GABA A , los canales de iones de cloruro se abren de manera que los iones de cloruro pueden fluir hacia la neurona . Esto provoca una hiperpolarización en el potencial de membrana.de la neurona, lo que hace que sea menos probable que la neurona inicie un potencial de acción . Por tanto, este tipo de receptor es el principal receptor neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central de los mamíferos. [16] Como potenciador del receptor GABA A , el hexobarbital se une al sitio de unión del barbitúrico localizado en el canal del ión cloruro, aumentando así la unión del GABA y las benzodiazepinas a sus respectivos sitios de unión, alostéricamente. [17] Además, el hexobarbital hace que el canal de iones cloruro se abra a su estado abierto más largo de 9 milisegundos, lo que hace que se extienda el efecto inhibidor postsináptico. [15] A diferencia del GABA, el glutamatoes el principal neurotransmisor excitador del cerebro de los mamíferos. Además del efecto inhibidor, bloques hexobarbital, como todos los barbitúricos, los receptores de AMPA , receptores de kainato , neurales receptores de acetilcolina . Y sobre todo, barbitúricos inhiben la liberación de glutamato por causando un bloque de canal abierto en alta tensión activados de tipo Q P / canales de calcio . [18] En general, el hexobarbital causa un efecto depresor del SNC en el cerebro al inhibir la liberación de glutamato y potenciar el efecto GABA.

Metabolismo [ editar ]

El metabolismo hepático del hexobarbital (HB) se puede dividir en diferentes vías, todas formando diferentes metabolitos. [19] El enantiómero S (+) de HB se metaboliza preferentemente en β-3'-hidroxihexobarbital y el enantiómero R (-) se metaboliza preferentemente en α-3'-hidroxihexobarbital, por lo que la reacción es estereoselectiva. Sin embargo, ambos enantiómeros forman isómeros α y β. En total, se pueden metabolizar cuatro enantiómeros del 3'-hidroxihexobarbital (3HHB). Esta reacción es catalizada por un citocromo P450 , CYP2B1. [20] Todos los isómeros de 3HHB formados pueden sufrir un mayor metabolismo mediante glucuronidación o deshidrogenación .

Si el 3HHB sufre una reacción de glucuronidación , a través de UDP-glucuronosil transferasas (UGT), se excreta fácilmente. El 3HHB también puede sufrir deshidrogenación , formando una cetona reactiva , 3'-oxohexobarbital (3OHB). La biotransformación de 3HHB en 3OHB es a través de la enzima 3HHB deshidrogenasa (3HBD), una oxidación ligada a NAD (P) +. [21] Esta enzima es parte de la superfamilia de la aldo-ceto reductasa (AKR). En humanos, 3HBD tiene una alta preferencia por NAD + . [20] Estas reacciones también son estereoespecíficas, la conformación R (-) forma preferentemente 3OHB ya que 3HBD tiene la mayor actividad para este enantiómero tanto en forma alfa como beta.[22]

Nuevas pruebas demostraron el mayor metabolismo de 3OHB en ácido 1,5-dimetilbarbitúrico y un aducto de ciclohexenona glutatión. [20] Este paso de biotransformación se lleva a cabo mediante un mecanismo epóxido-diol. [23] [24] La formación de un epóxido reactivo, conduce a la formación de los compuestos mencionados.

Los experimentos en el hombre indicaron que los principales metabolitos son 3HHB, 3OHB y ácido 1,5-dimetilbarbitúrico. [23]

Vía metabólica del hexobarbital

Efectos sobre la salud en el hombre [ editar ]

Excreción [ editar ]

La vida media plasmática de HB en el hombre se estima en 222 ± 54 min. [23] El aclaramiento de HB difiere entre los dos enantiómeros y la edad del sujeto humano. El aclaramiento del enantiómero R (-) es casi 10 veces mayor que el aclaramiento del enantiómero S (+). En promedio, el aclaramiento en las personas mayores, en comparación con los sujetos jóvenes, es más lento. [25] La excreción se realiza principalmente a través de la orina, para los tres metabolitos principales. [20] [23] El aducto de ciclohexenona glutatión se excreta en la bilis. [20]

Síntomas [ editar ]

Una intoxicación en el hombre con hexobarbital puede resultar en lentitud, falta de coordinación, dificultad para pensar, lentitud en el habla, juicio defectuoso, somnolencia o coma, respiración superficial y tambaleo. En algunos casos graves, el coma y la muerte pueden ser el resultado de una sobredosis. [19]

Efectos sobre los animales [ editar ]

La siguiente tabla presenta los estudios sobre los efectos del hexobarbital en animales, que se realizaron en la década de 1900. La mayoría de estos estudios mostraron que el hexobarbital tiene efectos de toxicidad a corto plazo y que puede inducir efectos hipnóticos en ratones, conejos y ranas.

Cuadro 1: Efectos del hexobarbital en los animales [26]
organismotipo de pruebarutadosisefectoreferencia
rataLD50intraperitoneal330 mg / kg (330 mg / kg)Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie., 184 (5), 1970 [ PMID  5448769 ] [27]
rataLDLosubcutáneo400 mg / kg (400 mg / kg)Archiv fuer Experimentelle Pathologie und Pharmakologie de Naunyn-Schmiedeberg., 182 (348), 1936 [28]
ratónLD50oral468 mg / kg (468 mg / kg)Prolongación del tiempo de sueño.Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics., 106 (444), 1952 [ PMID 13023555 ] [29] 
ratónLD50intraperitoneal270 mg / kg (270 mg / kg)Prolongación del tiempo de sueño y del tiempo de inmovilidad, potenciados por la L-asparagina.Toxicología y farmacología aplicada., 5 (790), 1963 [30]
ratónLDLosubcutáneo250 mg / kg (250 mg / kg)Arzneimittel-Forschung. Drug Research., 15 (688), 1965 [ PMID 5899249 ] [31] 
ratónLD50intravenoso133 mg / kg (133 mg / kg)Conductual: somnolencia (actividad deprimida general)Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie., 163 (11), 1966
ratónLDLointrapleural340 mg / kg (340 mg / kg)Efecto hipnótico, potenciado por 4,5-dihidro-6-metil-2 [2- (4-piridil) -etil] -3-piridazinona (U-320)Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental., 134 (95), 1961 [32]
ratónLD50parenteral160 mg / kg (160 mg / kg)Farmacología y Toxicología. Traducción inglesa de FATOAO., 20 (569), 1957
ConejoLDLooral1200 mg / kg (1200 mg / kg)Actores ultracortos; efecto hipnótico

Dosis letal mínima: 1200 mg / kg

Dosis hipnótica mínima: 15 mg / kg

Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental., 60 (189), 1937 [33]
ConejoLDLointravenoso80 mg / kg (80 mg / kg)Actores ultracortos; efecto hipnótico

Dosis letal mínima: 80 mg / kg

Dosis hipnótica mínima: 15 mg / kg

Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental., 60 (189), 1937 [33]
ConejoLDLorectal175 mg / kg (175 mg / kg)Actores ultracortos; efecto hipnótico

Dosis letal mínima: 175 mg / kg

Dosis hipnótica mínima: 15 mg / kg

Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental., 60 (189), 1937 [33]
ranaLDLointraperitoneal30 mg / kg (30 mg / kg)Revisiones fisiológicas., 19 (472), 1939
ranaLD50parenteral148 mg / kg (148 mg / kg)Farmacología y Toxicología. Traducción inglesa de FATOAO., 20 (569), 1957

En la cultura popular [ editar ]

En el misterio Cards on the Table de Agatha Christie de 1937 , el hexobarbital se usa junto con Veronal para inducir una sobredosis. Hercule Poirot se refiere a ella como N-metil-ciclo-hexenil-metil-malonil urea y Evipan. [34]

Referencias [ editar ]

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