ADP-ribosilación es la adición de uno o más restos de ADP-ribosa a una proteína . [1] [2] Es una modificación postraduccional reversible que está involucrada en muchos procesos celulares, incluida la señalización celular , la reparación del ADN , la regulación de genes y la apoptosis . [3] [4] La ribosilación inadecuada de ADP se ha relacionado con algunas formas de cáncer. [5] También es la base de la toxicidad de compuestos bacterianos como la toxina del cólera , la toxina de la difteria y otros. [6]
Historia
La primera sugerencia de ADP-ribosilación surgió a principios de la década de 1960. En este momento, Pierre Chambon y colaboradores observaron la incorporación de ATP en el extracto de núcleos de hígado de gallina. [7] Después de extensos estudios sobre la fracción insoluble en ácido, varios laboratorios de investigación diferentes pudieron identificar la ADP-ribosa , derivada de NAD + , como el grupo incorporado. Varios años después, se identificaron las enzimas responsables de esta incorporación y se les dio el nombre de poli (ADP-ribosa) polimerasa. Originalmente, se pensaba que este grupo era una secuencia lineal de unidades ADP-ribosa unidas covalentemente a través de un enlace glicosídico ribosa. Más tarde se informó que la ramificación puede ocurrir cada 20 a 30 residuos de ADP. [8]
La primera aparición de mono-ADP-ribosilación se produjo un año después durante un estudio de toxinas: se demostró que la toxina de corynebacterium diphtheria difteria depende de NAD + para que sea completamente efectiva, lo que llevó al descubrimiento de la conjugación enzimática de un solo ADP. -grupo ribosa por mono-ADP-ribosil transferasa.
Inicialmente se pensó que la ribosilación de ADP era una modificación postraduccional involucrada únicamente en la regulación génica. Sin embargo, a medida que se descubrieron más enzimas con la capacidad de ADP-ribosilar proteínas, se hizo evidente la naturaleza multifuncional de ADP-ribosilación. La primera enzima de mamífero con actividad poli-ADP-ribosa transferasa se descubrió a finales de la década de 1980. Durante los siguientes 15 años, se pensó que era la única enzima capaz de agregar una cadena de ADP-ribosa en células de mamíferos. [9] A finales de la década de 1980 , se descubrieron ADP-ribosil ciclasas, que catalizan la adición de grupos cíclicos de ADP-ribosa a las proteínas. Finalmente, se descubrió que las sirtuinas , una familia de enzimas que también poseen actividad de desacilación dependiente de NAD +, también poseen actividad mono-ADP-ribosil transferasa. [10] [11]
Mecanismo catalítico
La fuente de ADP-ribosa para la mayoría de las enzimas que realizan esta modificación es el cofactor redox NAD + . En esta reacción de transferencia, se escinde el enlace N-glicosídico de NAD + que une la molécula de ADP-ribosa y el grupo nicotinamida, seguido del ataque nucleófilo por la cadena lateral del aminoácido diana. Las ADP-ribosiltransferasas pueden realizar dos tipos de modificaciones: ribosilación de mono-ADP y ribosilación de poli-ADP.
Mono ADP-ribosilación
Las mono-ADP ribosiltransferasas comúnmente catalizan la adición de ADP-ribosa a las cadenas laterales de arginina utilizando un motivo RS-EXE altamente conservado de la enzima. [12] La reacción procede rompiendo el enlace entre la nicotinamida y la ribosa para formar un ion oxonio . A continuación, la cadena lateral de arginina de la proteína diana actúa como nucleófilo, atacando el carbono electrófilo adyacente al ión oxonio. Para que ocurra este paso, el nucleófilo de arginina es desprotonado por un residuo de glutamato en la enzima catalizadora [ disputado ] . Otro residuo de glutamato conservado forma un enlace de hidrógeno con uno de los grupos hidroxilo de la cadena de ribosa para facilitar aún más este ataque nucleófilo. Como resultado de la reacción de escisión, se libera nicotinamida. La modificación se puede revertir mediante ADP-ribosilhidrolasas, que escinden el enlace N-glicosídico entre arginina y ribosa para liberar ADP-ribosa y proteína no modificada; NAD + no es restaurado por la reacción inversa.
Polirribosilación de ADP
Las polimerasas de poli (ADP-ribosa) (PARP) se encuentran principalmente en eucariotas y catalizan la transferencia de múltiples moléculas de ADP-ribosa a proteínas diana. Al igual que con la ribosilación mono-ADP, la fuente de ADP-ribosa es NAD + . Los PARP utilizan una tríada catalítica de His-Tyr-Glu para facilitar la unión de NAD + y el posicionamiento del extremo de la cadena de ribosa poli-ADP existente en la proteína diana; el Glu facilita la catálisis y la formación de un enlace (1-> 2) O-glicosídico entre dos moléculas de ribosa. Hay varias otras enzimas que reconocen las cadenas de poli-ADP ribosa, las hidrolizan o forman ramas; se han anotado más de 800 proteínas para contener el motivo de unión de poli ADP-ribosa vagamente definido; por lo tanto, además de esta modificación que altera la conformación y estructura de la proteína diana, también puede usarse como una etiqueta para reclutar otras proteínas o para la regulación de la proteína diana. [13]
Especificidad de aminoácidos
Se han descrito muchas cadenas laterales de aminoácidos diferentes como aceptores de ADP-ribosa. Desde una perspectiva química, esta modificación representa la glicosilación de proteínas : la transferencia de ADP-ribosa ocurre en cadenas laterales de aminoácidos con oxígeno, nitrógeno o azufre nucleofílico, lo que da como resultado un enlace N-, O- o S-glicosídico a la ribosa de la ADP-ribosa. [14] Originalmente, los aminoácidos ácidos ( glutamato y aspartato ) se describieron como los principales sitios de ADP-ribosilación. Sin embargo, muchos otros sitios aceptores de ADP-ribosa como la serina , [15] [16] arginina , [17] cisteína , [18] lisina , [19] diftamida , [20] fosfoserina , [21] y asparagina [22] han ha sido identificado en trabajos posteriores.
Función
Apoptosis
Durante el daño del ADN o el estrés celular, los PARP se activan, lo que lleva a un aumento en la cantidad de poli-ADP-ribosa y a una disminución en la cantidad de NAD +. [23] Durante más de una década se pensó que PARP1 era la única polimerasa poli-ADP-ribosa en células de mamíferos, por lo que esta enzima ha sido la más estudiada. Las caspasas son una familia de cisteína proteasas que se sabe que desempeñan un papel esencial en la muerte celular programada . Esta proteasa escinde PARP-1 en dos fragmentos, dejándola completamente inactiva, para limitar la producción de poli-ADP-ribosa. Uno de sus fragmentos migra desde el núcleo al citoplasma y se cree que se convierte en un objetivo de autoinmunidad.
Durante la apoptosis independiente de caspasa , también llamada parthanatos, la acumulación de poli-ADP-ribosa puede ocurrir debido a la activación de PARP o inactivación de poli (ADP-ribosa) glicohidrolasa , una enzima que hidroliza poli (ADP-ribosa) para producir ADP-ribosa libre. . Los estudios han demostrado que la poli-ADP-ribosa impulsa la translocación de la proteína del factor inductor de apoptosis al núcleo donde mediará la fragmentación del ADN . Se ha sugerido que si ocurriera una falla en la activación de la caspasa en condiciones de estrés, se produciría necroptosis. La sobreactivación de las PARP ha dado lugar a una muerte celular necrótica regulada por la proteína del factor de necrosis tumoral . Aunque el mecanismo aún no se comprende, se ha demostrado que los inhibidores de PARP afectan la necroptosis. [24]
Regulación genética
La ribosilación de ADP puede afectar la expresión génica en casi todos los niveles de regulación, incluida la organización de la cromatina, el reclutamiento y la unión del factor de transcripción y el procesamiento del ARNm.
La organización de los nucleosomas es clave para la regulación de la expresión génica: el espaciamiento y la organización de los nucleosomas cambia qué regiones de ADN están disponibles para que la maquinaria de transcripción se una y transcriba el ADN. Se ha demostrado que PARP1 , una polimerasa de poli-ADP ribosa, afecta la estructura de la cromatina y promueve cambios en la organización de los nucleosomas mediante la modificación de histonas .
Se ha demostrado que los PARP afectan la estructura del factor de transcripción y provocan el reclutamiento de muchos factores de transcripción para formar complejos en el ADN y provocar la transcripción. También se ha demostrado que las mono ADP-ribosiltransferasas afectan la unión del factor de transcripción en los promotores. Por ejemplo, se ha demostrado que PARP14, una mono ADP-ribosiltransferasa, afecta la unión del factor de transcripción STAT .
Se ha demostrado que otras ADP-ribosiltransferasas modifican las proteínas que se unen al ARNm , lo que puede provocar el silenciamiento de la transcripción de ese gen. [25]
Reparación de ADN
Las polimerasas de poli-ADP-ribosa (PARP) pueden funcionar en la reparación del ADN de roturas de una sola hebra, así como roturas de doble hebra. En la reparación de rotura de una sola hebra (reparación por escisión de la base ), el PARP puede facilitar la eliminación de un azúcar oxidado o la escisión de la hebra. PARP1 une las roturas de una sola hebra y cierra cualquier intermedio de reparación de escisión de base cercana. Estos intermedios incluyen XRCC1 y APLF y pueden reclutarse directamente o mediante el dominio PBZ del APLF. [26] Esto conduce a la síntesis de poli-ADP ribosa. El dominio PBZ está presente en muchas proteínas involucradas en la reparación del ADN y permite la unión de PARP y por lo tanto ADP-ribosilación que recluta factores de reparación para interactuar en el sitio de ruptura. PARP2 es un respondedor secundario al daño del ADN, pero sirve para proporcionar redundancia funcional en la reparación del ADN. [27]
Existen muchos mecanismos para la reparación del ADN bicatenario dañado. PARP1 puede funcionar como un factor de sinapsis en la unión de extremos no homólogos alternativos. Además, se ha propuesto que se requiere PARP1 para ralentizar las bifurcaciones de replicación después del daño del ADN y promueve la recombinación homóloga en las bifurcaciones de replicación que pueden ser disfuncionales. Es posible que PARP1 y PARP3 trabajen juntos en la reparación del ADN bicatenario y se ha demostrado que PARP3 es fundamental para la resolución de roturas bicatenarias. Hay dos hipótesis por las que PARP1 y PARP3 coinciden. La primera hipótesis establece que las dos ADP-ribosiltransferasas sirven para funcionar para la inactividad de la otra. Si se pierde PARP3, esto da como resultado roturas de una sola hebra y, por lo tanto, el reclutamiento de PARP1. Una segunda hipótesis sugiere que las dos enzimas trabajan juntas; PARP3 cataliza la ribosilación de mono-ADP y la ribosilación corta de poli-ADP y sirve para activar PARP1. [27]
Los PARP tienen muchos objetivos proteicos en el sitio del daño del ADN. La proteína KU y las DNA-PKcs son componentes de reparación de roturas de doble hebra con sitios desconocidos de ribosilación de ADP. Las histonas son otra proteína diana de las PARP. Todas las histonas del núcleo y la histona enlazadora H1 son ADP-ribosiladas tras el daño del ADN. La función de estas modificaciones aún se desconoce, pero se ha propuesto que la ADP-ribosilación modula la estructura de la cromatina de orden superior en un esfuerzo por facilitar sitios más accesibles para que los factores de reparación migren al daño del ADN.
Degradación de proteínas
El sistema de ubiquitina-proteasoma (UPS) ocupa un lugar destacado en la degradación de proteínas. El proteasoma 26S consta de una subunidad catalítica (la partícula del núcleo 20S) y una subunidad reguladora (la tapa 19S). [28] Las cadenas de poliubiquitina marcan las proteínas para su degradación por parte del proteasoma, lo que provoca la hidrólisis de las proteínas marcadas en péptidos más pequeños.
La tanquirasa (TNKS), una ADP-ribosiltransferasa, interactúa con el regulador del proteasoma PI31 . La evidencia en líneas celulares de Drosophila y humanas demuestra que el dominio Ankyrin (ANK) de TNKS facilita la interacción con el motivo de unión a TNKS N-terminal y el dominio HbYX C-terminal de PI31. [29] Esto promueve la ribosilación de ADP de PI31 por el dominio PARP de TNKS. Además, se demostró que el tratamiento de células de Drosophila con un inhibidor de TNKS, XAV939, atenuó la actividad del proteasoma 26S. Además, se ha demostrado que la ribosilación con ADP de PI31 bloquea la inhibición de las subunidades α de la partícula 20S mediada por PI31. Por lo tanto, una hipótesis de trabajo es que la ADP-ribosilación mediada por tankyrasa reduce la actividad de PI31, lo que a su vez disminuye la degradación de proteínas realizada por el proteasoma. [29]
Significación clínica
Cáncer
PARP1 participa en la reparación por escisión de la base (BER), la reparación de roturas de una o dos hebras y la estabilidad cromosómica. También participa en la regulación transcripcional a través de su facilitación de interacciones proteína-proteína . PARP1 usa NAD + para realizar su función en la apoptosis. Si un PARP se vuelve hiperactivo, la célula tendrá niveles reducidos de cofactor NAD + así como niveles reducidos de ATP y, por lo tanto, sufrirá necrosis . Esto es importante en la carcinogénesis porque podría conducir a la selección de células deficientes en PARP1 (pero no agotadas) debido a su ventaja de supervivencia durante el crecimiento del cáncer. [30]
La susceptibilidad a la carcinogénesis bajo deficiencia de PARP1 depende significativamente del tipo de daño al ADN incurrido. Hay muchas implicaciones de que varios PARP estén involucrados en la prevención de la carcinogénesis. Como se indicó anteriormente, PARP1 y PARP2 están involucrados en la BER y la estabilidad cromosómica. PARP3 participa en la regulación del centrosoma . La tanquirasa es otra ADP-ribosa polimerasa que participa en la regulación de la longitud de los telómeros . [5]
La inhibición de PARP1 también se ha estudiado ampliamente en terapias contra el cáncer. El mecanismo de acción de un inhibidor de PARP1 es aumentar el daño causado por la quimioterapia en el ADN canceroso al anular la función reparadora de PARP1 en individuos con deficiencia de BRCA1 / 2.
PARP14 es otra enzima ribosilante de ADP que ha sido bien estudiada en lo que respecta a los objetivos de la terapia del cáncer; es un transductor de señal y activador de la proteína que interactúa con la transcripción STAT6 y se ha demostrado que está asociado con la agresividad de los linfomas de células B. [30]
Toxinas bacterianas
Las exotoxinas ribosilantes de ADP bacterianas (bARE) transfieren covalentemente una fracción de ADP-Ribosa de NAD + a proteínas diana de eucariotas infectados, para producir nicotinamida y un ion hidrógeno libre. Los bARE se producen como precursores de enzimas , que consisten en dominios "A" y "B": el dominio "A" es responsable de la actividad de ADP-Ribosilación; y el dominio "B" para la translocación de la enzima a través de la membrana de la célula. Estos dominios pueden existir conjuntamente en tres formas: primero, como cadenas polipeptídicas únicas con dominios A y B unidos covalentemente; segundo, en complejos de múltiples proteínas con dominios A y B unidos por interacciones no covalentes; y, tercero, en complejos de múltiples proteínas con dominios A y B que no interactúan directamente, antes del procesamiento. [6]
Tras la activación, las bAREs ADP-ribosilan cualquier número de proteínas eucariotas; tal mecanismo es crucial para la instigación de los estados de enfermedad asociados con la ribosilación de ADP. Las proteínas de unión a GTP , en particular, están bien establecidas en la fisiopatología de las barEs. Por ejemplo, el cólera y la enterotoxina termolábil se dirigen a la subunidad α de G de las proteínas de unión a GTP heterotriméricas . Como la subunidad α está ADP-ribosilada, está permanentemente en un estado "activo" unido a GTP; La activación posterior del AMP cíclico intracelular estimula la liberación de líquido e iones de las células epiteliales intestinales. Además, C. Botulinum C3 ADP-ribosila las proteínas de unión a GTP Rho y Ras , y la toxina de la tos ferina ADP-ribosila Gi , Go y Gt. La toxina diftérica ADP-ribosila el factor de elongación ribosómico EF-2 , que atenúa la síntesis de proteínas. [6]
Hay una variedad de bacterias que emplean barEs en la infección: toxina CARDS de Mycoplasma pneumoniae , toxina del cólera de Vibrio cholera ; enterotoxina termolábil de E. Coli ; Exotoxina A de Pseudomonas aeruginosa ; Toxina de tos ferina de B. Pertussis ; Toxina C3 de C. botulinum ; y toxina diftérica de Corynebacterium diphtheriae . [31]
Ver también
- Código de histona
- Señal telefónica
- PARP-1
- Toxina del cólera
- NAD + ADP-ribosiltransferasa
- Toxina de tos ferina
- Modificación post-traduccional
Referencias
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