En el contexto biológico de la producción de productos génicos por parte de los organismos , la regulación a la baja es el proceso por el cual una célula disminuye la cantidad de un componente celular, como ARN o proteína , en respuesta a un estímulo externo. El proceso complementario que implica aumentos de dichos componentes se denomina regulación al alza.
Un ejemplo de regulación a la baja es la disminución celular en la expresión de un receptor específico en respuesta a su mayor activación por una molécula, como una hormona o un neurotransmisor , lo que reduce la sensibilidad de la célula a la molécula. Este es un ejemplo de un mecanismo de acción local ( retroalimentación negativa ).
Un ejemplo de regulación positiva es la respuesta de las células hepáticas expuestas a moléculas xenobióticas como la dioxina . En esta situación, las células aumentan su producción de enzimas del citocromo P450 , lo que a su vez aumenta la degradación de estas moléculas de dioxina.
La regulación a la baja o la regulación al alza de un ARN o una proteína también puede surgir por una alteración epigenética . Una alteración epigenética puede ser permanente o semipermanente en un linaje de células somáticas . Tal alteración epigenética puede hacer que la expresión del ARN o la proteína ya no responda a un estímulo externo. Esto ocurre, por ejemplo, durante la adicción a las drogas o la progresión al cáncer .
Regulación a la baja y regulación al alza de los receptores
Todas las células vivas tienen la capacidad de recibir y procesar señales que se originan fuera de sus membranas, lo que hacen por medio de proteínas llamadas receptores , a menudo ubicadas en la superficie celular incrustadas en la membrana plasmática. Cuando estas señales interactúan con un receptor, efectivamente dirigen a la célula a hacer algo, como dividirse, morir o permitir que se creen sustancias, o que entren o salgan de la célula. La capacidad de una célula para responder a un mensaje químico depende de la presencia de receptores sintonizados con ese mensaje. Cuantos más receptores tenga una célula que estén sintonizados con el mensaje, más responderá la célula.
Los receptores se crean, o expresan, a partir de instrucciones en el ADN de la célula, y pueden incrementarse o regularse positivamente cuando la señal es débil, o disminuirse o regularse negativamente cuando es fuerte. [1] Su nivel también puede regularse hacia arriba o hacia abajo mediante la modulación de sistemas que degradan los receptores cuando la célula ya no los necesita.
La regulación a la baja de los receptores también puede ocurrir cuando los receptores han estado expuestos crónicamente a una cantidad excesiva de un ligando, ya sea de mediadores endógenos o de fármacos exógenos . Esto da como resultado una desensibilización o internalización de ese receptor inducida por ligando . Esto se ve típicamente en los receptores de hormonas animales. La regulación al alza de los receptores, por otro lado, puede resultar en células supersensibilizadas, especialmente después de la exposición repetida a un fármaco antagonista o la ausencia prolongada del ligando.
Algunos agonistas de receptores pueden producir una regulación negativa de sus respectivos receptores, mientras que la mayoría de los antagonistas de los receptores regulan temporalmente sus respectivos receptores. El desequilibrio causado por estos cambios a menudo provoca la abstinencia cuando se suspende el uso prolongado de un fármaco . Sin embargo, el uso de ciertos antagonistas de los receptores también puede dañar los receptores más rápido de lo que regulan al alza (internalización de los receptores debido al antagonismo). [ aclaración necesaria ]
La regulación al alza y la regulación a la baja también pueden ocurrir como respuesta a toxinas u hormonas . Un ejemplo de regulación positiva en el embarazo son las hormonas que hacen que las células del útero se vuelvan más sensibles a la oxitocina .
Ejemplo: regulación negativa del receptor de insulina
Los niveles elevados de la hormona insulina en la sangre desencadenan una regulación a la baja de los receptores asociados. [2] Cuando la insulina se une a sus receptores en la superficie de una célula, el complejo del receptor hormonal sufre endocitosis y posteriormente es atacado por enzimas lisosomales intracelulares . [3] La internalización de las moléculas de insulina proporciona una vía para la degradación de la hormona, así como para la regulación del número de sitios que están disponibles para unirse a la superficie celular. [4] A concentraciones plasmáticas elevadas, el número de receptores de superficie para la insulina se reduce gradualmente por la tasa acelerada de internalización y degradación del receptor provocada por el aumento de la unión hormonal. [5] La tasa de síntesis de nuevos receptores dentro del retículo endoplásmico y su inserción en la membrana plasmática no se mantienen a la par con su tasa de destrucción. Con el tiempo, esta pérdida autoinducida de los receptores de insulina de las células diana reduce la sensibilidad de la célula diana a la concentración elevada de hormonas. [5]
Este proceso se ilustra mediante los sitios receptores de insulina en las células diana, por ejemplo, las células del hígado, en una persona con diabetes tipo 2 . [6] Debido a los niveles elevados de glucosa en sangre en un individuo con sobrepeso, las células β ( islotes de Langerhans ) en el páncreas deben liberar más insulina de lo normal para satisfacer la demanda y devolver la sangre a niveles homeostáticos . [7] El aumento casi constante de los niveles de insulina en sangre es el resultado de un esfuerzo por igualar el aumento de la glucosa en sangre, lo que hará que los sitios receptores en las células del hígado regulen y disminuyan la cantidad de receptores de insulina, aumentando la resistencia del sujeto al disminuir Sensibilidad a esta hormona. [ cita requerida ] También hay una disminución hepática en la sensibilidad a la insulina . Esto se puede ver en la gluconeogénesis continua en el hígado incluso cuando los niveles de glucosa en sangre están elevados. Este es el proceso más común de resistencia a la insulina , que conduce a la diabetes de inicio en la edad adulta. [8]
Otro ejemplo puede verse en la diabetes insípida , en la que los riñones se vuelven insensibles a la arginina vasopresina .
Regulación a la baja y regulación al alza en la adicción a las drogas
Los estudios basados en la familia, la adopción y los gemelos han indicado que existe un fuerte componente hereditario (50%) en la vulnerabilidad a la adicción al abuso de sustancias. [9]
Especialmente entre las personas genéticamente vulnerables, la exposición repetida a una droga de abuso en la adolescencia o la edad adulta causa adicción al inducir una regulación negativa o una regulación positiva estable en la expresión de genes y microARN específicos a través de alteraciones epigenéticas . [10] Se ha demostrado que dicha regulación a la baja o al alza ocurre en las regiones de recompensa del cerebro, como el núcleo accumbens . [10] (Ver, por ejemplo, Epigenética de la adicción a la cocaína ).
Regulación a la baja y regulación al alza en el cáncer
El daño al ADN parece ser la principal causa subyacente del cáncer. [11] [12] Si la reparación precisa del ADN es deficiente, los daños en el ADN tienden a acumularse. El daño no reparado del ADN puede aumentar los errores mutacionales durante la replicación del ADN debido a la síntesis de translesión propensa a errores . El daño del ADN también puede aumentar las alteraciones epigenéticas debido a errores durante la reparación del ADN. [13] [14] Tales mutaciones y alteraciones epigenéticas pueden dar lugar a cáncer (ver neoplasias malignas ). Por lo tanto, la regulación a la baja o al alza epigenética de los genes de ADN que fueron reparados probablemente sea fundamental para la progresión al cáncer. [15] [16] [ verificación necesaria ]
Como se describe en Regulación de la transcripción en el cáncer , la regulación a la baja epigenética del gen de reparación del ADN MGMT ocurre en el 93% de los cánceres de vejiga, el 88% de los cánceres de estómago, el 74% de los cánceres de tiroides, el 40-90% de los cánceres colorrectales y el 50% de los cánceres de cerebro . [ cita requerida ] De manera similar, la regulación negativa epigenética de LIG4 ocurre en el 82% de los cánceres colorrectales y la regulación negativa epigenética de NEIL1 ocurre en el 62% de los cánceres de cabeza y cuello y en el 42% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas .
La regulación positiva epigenética de los genes de reparación del ADN PARP1 y FEN1 ocurre en numerosos cánceres (ver Regulación de la transcripción en el cáncer ). PARP1 y FEN1 son genes esenciales en la unión de extremos mediada por microhomología de la vía de reparación del ADN mutagénica y propensa a errores . Si esta vía se regula al alza, el exceso de mutaciones que causa puede provocar cáncer. PARP1 se sobreexpresa en leucemias activadas por tirosina quinasa, en neuroblastoma, en tumores testiculares y de otras células germinales y en el sarcoma de Ewing. [ cita requerida ] FEN1 está regulado al alza en la mayoría de los cánceres de mama, próstata, estómago, neuroblastomas, páncreas y pulmón. [ cita requerida ]
Ver también
- Regulación de la expresión génica
- Desensibilización (medicina)
- Adiccion
- Cocaína
Referencias
- ^ "Explíqueme: Receptor Upregulation / Downregulation" . Consultado el 7 de enero de 2017 .
- ^ "Sobre el mecanismo de regulación a la baja inducida por ligando del nivel de receptor de insulina en la célula hepática". La Revista de Química Biológica . 256 .
- ^ Zaliauskiene, Lolita; Kang, Sunghyun; Brouillette, Christie G .; Lebowitz, Jacob; Arani, Ramin B .; Collawn, James F. (2016). "La regulación a la baja de los receptores de superficie celular está modulada por residuos polares dentro del dominio transmembrana" . Biología molecular de la célula . 11 (8): 2643–2655. doi : 10.1091 / mbc.11.8.2643 . ISSN 1059-1524 . PMC 14946 . PMID 10930460 .
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Fuentes
- Sherwood, L. (2004). Fisiología humana de las células a los sistemas , 5ª edición (p. 680). Belmont, CA: Brooks / Cole-Thomson Learning
- Wilmore, J., Costill, D. (2004). Fisiología del deporte y el ejercicio, 3ª edición (pág. 164). Champaign, IL: cinética humana
enlaces externos
- Regulación a la baja en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE .