El microbioma humano es el agregado de toda la microbiota que reside en o dentro de los tejidos y biofluidos humanos junto con los sitios anatómicos correspondientes en los que residen, [1] incluida la piel, las glándulas mamarias, el líquido seminal, el útero, los folículos ováricos, los pulmones y la saliva. , mucosa oral , conjuntiva , tracto biliar y tracto gastrointestinal . Los tipos de microbiota humana incluyen bacterias , arqueas , hongos , protistas y virus . Aunque micro-animalestambién pueden vivir en el cuerpo humano, por lo general se excluyen de esta definición. En el contexto de la genómica , el término microbioma humano se utiliza a veces para referirse a los genomas colectivos de los microorganismos residentes; [2] sin embargo, el término metagenoma humano tiene el mismo significado. [1]
Los seres humanos están colonizados por muchos microorganismos, con aproximadamente el mismo orden de magnitud de células no humanas que las células humanas. [3] Algunos microorganismos que colonizan a los humanos son comensales , lo que significa que coexisten sin dañar a los humanos; otros tienen una relación mutualista con sus anfitriones humanos. [2] : 700 [4] Por el contrario, algunos microorganismos no patógenos pueden dañar a los huéspedes humanos a través de los metabolitos que producen, como la trimetilamina , que el cuerpo humano convierte en N-óxido de trimetilamina mediante la oxidación mediada por FMO3 . [5] [6] Ciertos microorganismos realizan tareas que se sabe que son útiles para el huésped humano, pero no se comprende bien el papel de la mayoría de ellos. Aquellos que se espera que estén presentes y que en circunstancias normales no causan enfermedad, a veces se consideran flora normal o microbiota normal . [2]
El Proyecto del Microbioma Humano asumió el proyecto de secuenciar el genoma de la microbiota humana, centrándose particularmente en la microbiota que normalmente habita la piel, la boca, la nariz, el tracto digestivo y la vagina. [2] Alcanzó un hito en 2012 cuando publicó sus resultados iniciales. [7]
Terminología
Aunque ampliamente conocido como flora o microflora , este es un nombre inapropiado en términos técnicos, ya que la palabra flora de la raíz se refiere a las plantas y biota se refiere a la colección total de organismos en un ecosistema en particular. Recientemente, se aplica el término microbiota más apropiado , aunque su uso no ha eclipsado el arraigado uso y reconocimiento de la flora con respecto a bacterias y otros microorganismos. Ambos términos se utilizan en diferentes publicaciones. [4]
Números relativos
A partir de 2014, a menudo se informó en los medios de comunicación populares y en la literatura científica que hay aproximadamente 10 veces más células microbianas en el cuerpo humano que células humanas; esta cifra se basó en estimaciones de que el microbioma humano incluye alrededor de 100 billones de células bacterianas y que un ser humano adulto tiene típicamente alrededor de 10 billones de células humanas. [8] En 2014, la Academia Estadounidense de Microbiología publicó una pregunta frecuente que enfatizaba que la cantidad de células microbianas y la cantidad de células humanas son estimaciones, y señaló que investigaciones recientes habían llegado a una nueva estimación de la cantidad de células humanas: aproximadamente 37,2 billones, lo que significa que la proporción de células microbianas a humanas, si la estimación original de 100 billones de células bacterianas es correcta, está más cerca de 3: 1. [8] [9] En 2016, otro grupo publicó una nueva estimación de la proporción de aproximadamente 1: 1 (1,3: 1, con "una incertidumbre del 25% y una variación del 53% sobre la población de machos estándar de 70 kg "). [10] [3]
Una estimación más reciente es una proporción de 1,3 células bacterianas por cada célula humana, mientras que el número de fagos y virus supera al número de células bacterianas en al menos un orden de magnitud más. Se estima que el número de genes bacterianos (asumiendo 1000 especies bacterianas en el intestino con 2000 genes por especie) es de 2,000,000 genes, 100 veces el número de aproximadamente 20,000 genes humanos. [11]
Estudio
El problema de dilucidar el microbioma humano es esencialmente identificar a los miembros de una comunidad microbiana que incluye bacterias, eucariotas y virus. [12] Esto se hace principalmente mediante estudios basados en ADN, aunque también se realizan estudios basados en ARN, proteínas y metabolitos. [12] [13] estudios microbioma basadas en el ADN normalmente pueden clasificarse ya sea como objetivo amplicón estudios o, más recientemente escopeta metagenomic estudios. El primero se centra en genes marcadores específicos conocidos y es principalmente informativo taxonómicamente, mientras que el segundo es un enfoque metagenómico completo que también se puede utilizar para estudiar el potencial funcional de la comunidad. [12] Uno de los desafíos que está presente en los estudios del microbioma humano, pero no en otros estudios metagenómicos, es evitar incluir el ADN del huésped en el estudio. [14]
Aparte de simplemente dilucidar la composición del microbioma humano, una de las principales preguntas que involucran al microbioma humano es si existe un "núcleo", es decir, si existe un subconjunto de la comunidad que se comparte entre la mayoría de los humanos. [15] [16] Si hay un núcleo, entonces sería posible asociar ciertas composiciones de la comunidad con estados de enfermedad, que es uno de los objetivos del Proyecto del Microbioma Humano . Se sabe que el microbioma humano (como la microbiota intestinal) es muy variable tanto dentro de un mismo sujeto como entre diferentes individuos, fenómeno que también se observa en ratones. [4]
El 13 de junio de 2012, el director de los NIH , Francis Collins, anunció un hito importante del Proyecto del Microbioma Humano (HMP) . [7] El anuncio fue acompañado por una serie de artículos coordinados publicados en Nature [17] [18] y varias revistas en la Public Library of Science (PLoS) el mismo día. Al mapear la composición microbiana normal de humanos sanos utilizando técnicas de secuenciación del genoma, los investigadores del HMP han creado una base de datos de referencia y los límites de la variación microbiana normal en humanos. De 242 voluntarios estadounidenses sanos, se recolectaron más de 5,000 muestras de tejidos de 15 (hombres) a 18 (mujeres) partes del cuerpo como boca, nariz, piel, intestino delgado (heces) y vagina. Todo el ADN, humano y microbiano, fue analizado con máquinas secuenciadoras de ADN. Los datos del genoma microbiano se extrajeron identificando el ARN ribosómico específico bacteriano, ARNr 16S . Los investigadores calcularon que más de 10.000 especies microbianas ocupan el ecosistema humano y han identificado del 81 al 99% de los géneros .
Secuencia de escopeta
Con frecuencia es difícil cultivar en comunidades de laboratorio de bacterias , arqueas y virus , por lo que las tecnologías de secuenciación también se pueden explotar en metagenómica . De hecho, el conocimiento completo de las funciones y la caracterización de cepas microbianas específicas ofrecen una gran potencialidad en el descubrimiento terapéutico y la salud humana. [19]
Recolección de muestras y extracción de ADN
El punto principal es recolectar una cantidad de biomasa microbiana que sea suficiente para realizar la secuenciación y minimizar la contaminación de la muestra; por esta razón, se pueden utilizar técnicas de enriquecimiento. En particular, el método de extracción de ADN debe ser bueno para todas las cepas bacterianas , no tener los genomas de las que son fáciles de lisar . Por lo general, se prefiere la lisis mecánica en lugar de la química, y el batido de las perlas puede provocar la pérdida de ADN al preparar la biblioteca. [19]
Preparación de la biblioteca y secuenciación
Las plataformas más utilizadas son Illumina , Ion Torrent , Oxford Nanopore MinION y Pacific Bioscience Sequel, aunque la plataforma Illumina se considera la opción más atractiva debido a su amplia disponibilidad, alto rendimiento y precisión. No hay indicaciones sobre la cantidad correcta de muestra a utilizar. [19]
Ensamblaje del metagenoma
Se explota el enfoque de novo ; sin embargo, presenta algunas dificultades a superar. La cobertura depende de la abundancia de cada genoma en su comunidad específica; Los genomas de baja abundancia pueden sufrir fragmentación si la profundidad de secuenciación no es suficiente para evitar la formación de huecos. Afortunadamente, existen ensambladores específicos de metagenomas para ayudar, ya que, si hay cientos de cepas presentes, la profundidad de secuenciación debe aumentarse al máximo. [19]
Contig binning
Ni de qué genoma deriva cada contig , ni el número de genomas presentes en la muestra se conocen a priori ; el objetivo de este paso es dividir los contigs en especies. Los métodos para realizar dicho análisis pueden ser supervisados (base de datos con secuencias conocidas) o no supervisados (búsqueda directa de grupos contig en los datos recopilados). Sin embargo, ambos métodos requieren una especie de métrica para definir una puntuación para la similitud entre un contig específico y el grupo en el que debe colocarse, y algoritmos para convertir las similitudes en asignaciones en los grupos. [19]
Análisis después del procesamiento
El análisis estadístico es fundamental para validar los resultados obtenidos ( se puede utilizar ANOVA para dimensionar las diferencias entre los grupos); si se combina con herramientas gráficas, el resultado se visualiza y se comprende fácilmente. [19]
Una vez que se ensambla un metagenoma, es posible inferir el potencial funcional del microbioma. Los desafíos computacionales para este tipo de análisis son mayores que para los genomas individuales, porque generalmente los ensambladores de metagenomas tienen una calidad más pobre y muchos genes recuperados no están completos o están fragmentados. Después del paso de identificación del gen, los datos se pueden utilizar para realizar una anotación funcional mediante el alineamiento múltiple de los genes diana con las bases de datos de ortólogos . [20]
Análisis de genes marcadores
Es una técnica que aprovecha los cebadores para apuntar a una región genética específica y permite determinar las filogenias microbianas . La región genética se caracteriza por una región muy variable que puede conferir una identificación detallada; está delimitado por regiones conservadas, que funcionan como sitios de unión para los cebadores utilizados en la PCR . El gen principal utilizado para caracterizar bacterias y arqueas es el gen ARNr 16S , mientras que la identificación de hongos se basa en el espaciador transcrito interno (ITS). La técnica es rápida y no tan cara y permite obtener una clasificación de baja resolución de una muestra microbiana; es óptimo para muestras que pueden estar contaminadas por el ADN del huésped. La afinidad del cebador varía entre todas las secuencias de ADN, lo que puede provocar sesgos durante la reacción de amplificación; de hecho, las muestras de baja abundancia son susceptibles a errores de sobre amplificación, ya que los otros microorganismos contaminantes resultan estar sobrerrepresentados en caso de aumentar los ciclos de PCR. Por lo tanto, la optimización de la selección de cebadores puede ayudar a disminuir dichos errores, aunque requiere un conocimiento completo de los microorganismos presentes en la muestra y su abundancia relativa. [21]
El análisis del gen marcador puede verse influido por la elección del cebador; en este tipo de análisis es deseable utilizar un protocolo bien validado (como el utilizado en el Proyecto del Microbioma de la Tierra ). Lo primero que se debe hacer en un análisis de amplicones de genes marcadores es eliminar los errores de secuenciación; Muchas plataformas de secuenciación son muy confiables, pero la mayor parte de la aparente diversidad de secuencias todavía se debe a errores durante el proceso de secuenciación. Para reducir este fenómeno, un primer enfoque es agrupar secuencias en unidades taxonómicas operativas (OTU): este proceso consolida secuencias similares (generalmente se adopta un umbral de similitud del 97%) en una sola característica que se puede utilizar en pasos de análisis posteriores; sin embargo, este método descartaría los SNP porque se agruparían en una sola OTU. Otro enfoque es el oligotipado , que incluye información específica de la posición de la secuenciación del ARNr 16s para detectar pequeñas variaciones de nucleótidos y discriminar entre taxones distintos estrechamente relacionados. Estos métodos dan como resultado una tabla de secuencias de ADN y recuentos de las diferentes secuencias por muestra en lugar de OTU. [21]
Otro paso importante en el análisis es asignar un nombre taxonómico a las secuencias microbianas en los datos. Esto se puede hacer utilizando enfoques de aprendizaje automático que pueden alcanzar una precisión a nivel de género de aproximadamente el 80%. Otros paquetes de análisis populares brindan soporte para la clasificación taxonómica utilizando coincidencias exactas con bases de datos de referencia y deberían proporcionar una mayor especificidad, pero poca sensibilidad. Los microorganismos no clasificados deben controlarse más a fondo para detectar secuencias de orgánulos. [21]
Análisis filogenético
Muchos métodos que explotan el uso de la inferencia filogenética 16SRNA gen de Archea y bacterias y la 18SRNA gen para eucariotas. Los métodos comparativos filogenéticos (PCS) se basan en la comparación de múltiples rasgos entre microorganismos; el principio es: cuanto más estrechamente están relacionados, mayor número de rasgos comparten. Por lo general, los PCS se combinan con mínimos cuadrados filogenéticos generalizados (PGLS) u otros análisis estadísticos para obtener resultados más significativos. La reconstrucción del estado ancestral se utiliza en estudios de microbiomas para imputar valores de rasgos para taxones cuyos rasgos se desconocen. Esto se realiza comúnmente con PICRUSt , que se basa en las bases de datos disponibles. Las variables filogenéticas son elegidas por los investigadores según el tipo de estudio: mediante la selección de algunas variables con información biológica significativa, es posible reducir la dimensión de los datos a analizar. [22]
La distancia de conciencia filogenética generalmente se realiza con UniFrac o herramientas similares, como el índice de Soresen o la D de Rao, para cuantificar las diferencias entre las diferentes comunidades. Todos estos métodos se ven afectados negativamente por la transmisión horizontal de genes (HGT), ya que puede generar errores y conducir a la correlación de especies distantes. Hay diferentes formas de reducir el impacto negativo de HGT: el uso de múltiples genes o herramientas computacionales para evaluar la probabilidad de eventos putativos de HGT. [22]
Tipos
Bacterias
Poblaciones de microbios (como bacterias y levaduras ) habitan la piel y las superficies mucosas en varias partes del cuerpo. Su función forma parte de la fisiología humana normal y saludable, sin embargo, si el número de microbios crece más allá de sus rangos típicos (a menudo debido a un sistema inmunológico comprometido) o si los microbios pueblan (como por falta de higiene o lesiones) áreas del cuerpo que normalmente no están colonizadas o estéril (como la sangre, el tracto respiratorio inferior o la cavidad abdominal), puede resultar una enfermedad (causando, respectivamente, bacteriemia / sepsis, neumonía y peritonitis). [ cita médica necesaria ]
El Proyecto del Microbioma Humano descubrió que los individuos albergan miles de tipos de bacterias, diferentes sitios del cuerpo que tienen sus propias comunidades distintivas. Los sitios de la piel y la vagina mostraron una diversidad menor que la boca y el intestino, siendo estos los que muestran la mayor riqueza. La composición bacteriana de un lugar determinado del cuerpo varía de una persona a otra, no solo en tipo, sino también en abundancia. Las bacterias de la misma especie que se encuentran en la boca son de múltiples subtipos, prefiriendo habitar lugares claramente diferentes en la boca. Incluso los enterotipos en el intestino humano, que antes se pensaba que se entendían bien, provienen de un amplio espectro de comunidades con límites de taxón borrosos. [23] [24]
Se estima que entre 500 y 1.000 especies de bacterias viven en el intestino humano, pero pertenecen a unos pocos phyla: dominan Firmicutes y Bacteroidetes, pero también existen Proteobacteria , Verrucomicrobia , Actinobacteria , Fusobacteria y Cyanobacteria . [25]
Varios tipos de bacterias, como Actinomyces viscosus y A. naeslundii , viven en la boca, donde forman parte de una sustancia pegajosa llamada placa . Si no se elimina con el cepillado, se endurece y se forma un cálculo (también llamado sarro). Las mismas bacterias también secretan ácidos que disuelven el esmalte de los dientes y provocan la caries .
La microflora vaginal consiste principalmente en varias especies de lactobacillus . Durante mucho tiempo se pensó que la más común de estas especies era Lactobacillus acidophilus , pero más tarde se demostró que L. iners es de hecho la más común, seguida de L. crispatus . Otros lactobacilos que se encuentran en la vagina son L. jensenii , L. delbruekii y L. gasseri . La alteración de la flora vaginal puede provocar infecciones como vaginosis bacteriana o candidiasis ("candidiasis").
Arqueas
Las arqueas están presentes en el intestino humano, pero, en contraste con la enorme variedad de bacterias en este órgano, el número de especies de arqueas es mucho más limitado. [26] El grupo dominante son los metanógenos , en particular Methanobrevibacter smithii y Methanosphaera stadtmanae . [27] Sin embargo, la colonización por metanógenos es variable, y solo alrededor del 50% de los humanos tienen poblaciones fácilmente detectables de estos organismos. [28]
En 2007, no se conocían ejemplos claros de patógenos de arqueas , [29] [30] aunque se ha propuesto una relación entre la presencia de algunos metanógenos y la enfermedad periodontal humana . [31]
Hongos
Los hongos, en particular las levaduras , están presentes en el intestino humano. [32] [33] [34] [35] Las mejor estudiadas de estas son las especies de Candida debido a su capacidad para volverse patógenas en hospedadores inmunodeprimidos e incluso sanos. [33] [34] [35] Las levaduras también están presentes en la piel, [32] como la especie Malassezia , donde consumen aceites secretados por las glándulas sebáceas . [36] [37]
Virus
Los virus, especialmente los virus bacterianos ( bacteriófagos ), colonizan varios sitios del cuerpo. Estos sitios colonizados incluyen la piel, [38] intestino, [39] pulmones, [40] y cavidad oral. [41] Las comunidades de virus se han asociado con algunas enfermedades y no reflejan simplemente las comunidades bacterianas. [42] [43] [44]
Zonas anatómicas
Piel
Un estudio de 20 sitios de piel en cada uno de diez humanos sanos encontró 205 géneros identificados en 19 filos bacterianos, con la mayoría de las secuencias asignadas a cuatro filos: Actinobacteria (51,8%), Firmicutes (24,4%), Proteobacteria (16,5%) y Bacteroidetes ( 6,3%). [45] Hay una gran cantidad de géneros de hongos en la piel humana sana, con cierta variabilidad según la región del cuerpo; sin embargo, durante las condiciones patológicas, ciertos géneros tienden a dominar en la región afectada. [32] Por ejemplo, Malassezia es dominante en la dermatitis atópica y Acremonium es dominante en el cuero cabelludo afectado por la caspa. [32]
La piel actúa como barrera para disuadir la invasión de microbios patógenos. La piel humana contiene microbios que residen en o sobre la piel y pueden ser residenciales o transitorios. Los tipos de microorganismos residentes varían según el tipo de piel del cuerpo humano. La mayoría de los microbios residen en células superficiales de la piel o prefieren asociarse con glándulas. Estas glándulas, como las glándulas sebáceas o sudoríparas, proporcionan a los microbios agua, aminoácidos y ácidos grasos. Además, las bacterias residentes que se asocian con las glándulas sebáceas suelen ser grampositivas y pueden ser patógenas. [2]
Conjuntiva
Normalmente, en la conjuntiva hay una pequeña cantidad de bacterias y hongos . [32] [46] Las clases de bacterias incluyen cocos grampositivos (p. Ej., Staphylococcus y Streptococcus ) y bacilos y cocos gramnegativos (p. Ej., Haemophilus y Neisseria ). [46] Los géneros de hongos incluyen Candida , Aspergillus y Penicillium . [32] Las glándulas lagrimales secretan continuamente, manteniendo la conjuntiva húmeda, mientras que el parpadeo intermitente lubrica la conjuntiva y elimina el material extraño. Las lágrimas contienen bactericidas como la lisozima , por lo que los microorganismos tienen dificultades para sobrevivir a la lisozima y asentarse en las superficies epiteliales .
Tracto gastrointestinal
El metabolismo del triptófano por la microbiota gastrointestinal humana ( ) |
En los seres humanos, la composición del microbioma gastrointestinal se establece durante el nacimiento. [51] El parto por cesárea o parto vaginal también influye en la composición microbiana del intestino. Los bebés que nacen a través del canal vaginal tienen una microbiota intestinal beneficiosa y no patógena similar a la que se encuentra en la madre. [52] Sin embargo, la microbiota intestinal de los bebés nacidos por cesárea alberga más bacterias patógenas como Escherichia coli y Staphylococcus y lleva más tiempo desarrollar una microbiota intestinal beneficiosa y no patógena. [53]
La relación entre alguna flora intestinal y los humanos no es meramente comensal (una coexistencia no dañina), sino más bien una relación mutualista . [2] Algunos microorganismos intestinales humanos benefician al huésped al fermentar la fibra dietética en ácidos grasos de cadena corta (AGCC), como el ácido acético y el ácido butírico , que luego son absorbidos por el huésped. [4] [54] Las bacterias intestinales también juegan un papel en la síntesis de vitamina B y K , así como en la metabolización de ácidos biliares , esteroles y xenobióticos . [2] [54] La importancia sistémica de los AGCC y otros compuestos que producen son similares a las hormonas y la propia flora intestinal parece funcionar como un órgano endocrino , [54] y la desregulación de la flora intestinal se ha correlacionado con una serie de enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunes. [4] [55]
La composición de la flora intestinal humana cambia con el tiempo, cuando cambia la dieta y cuando cambia la salud en general. [4] [55] Una revisión sistemática de 15 ensayos controlados aleatorios en humanos de julio de 2016 encontró que ciertas cepas de bacterias probióticas disponibles comercialmente de los géneros Bifidobacterium y Lactobacillus ( B. longum , B. breve , B. infantis , L. helveticus , L. rhamnosus , L. plantarum y L. casei ), cuando toma por vía oral en dosis diarias de 10 9 -10 10 unidades formadoras de colonias (CFU) para 1-2 meses, poseen la eficacia del tratamiento (es decir, mejora los resultados del comportamiento) en ciertos trastornos del sistema nervioso central , que incluyen ansiedad , depresión , trastorno del espectro autista y trastorno obsesivo-compulsivo , y mejora ciertos aspectos de la memoria . [56] Sin embargo, también se ha encontrado que los cambios en la composición de la microbiota intestinal están correlacionados con efectos nocivos para la salud. En un artículo publicado por Musso et al., Se encontró que la microbiota intestinal de individuos obesos tenía más Firmicutes y menos Bacteroidetes que los individuos sanos. [57] Se cree que este cambio en la proporción de microbios puede contribuir a un aumento de bacterias más eficiente en la extracción de energía de los alimentos. Los investigadores utilizaron la secuenciación de escopeta para comparar la microbiota de ratones obesos con ratones delgados. Descubrieron que los genomas de ratones obesos consistían en una gran cantidad de genes que codifican enzimas capaces de descomponer polisacáridos que el cuerpo humano solo no puede digerir. [58]
Además, un estudio realizado por Gordon et al., Confirmó que era la composición de la microbiota la que causa la obesidad y no al revés. Esto se hizo trasplantando la microbiota intestinal de ratones obesos inducidos por la dieta (DIO) o ratones de control magros en ratones magros libres de gérmenes que no tienen microbioma. Descubrieron que los ratones trasplantados con microbiota intestinal de ratón DIO tenían una grasa corporal total significativamente más alta que los ratones trasplantados con microbiota magra de ratón cuando se alimentaban con la misma dieta. [59]
Un estudio separado, completado por Ridaura et al. en 2013, realizó el primer trasplante de materia fecal humana en ratones libres de gérmenes. Las heces humanas recolectadas se originaron de gemelas adultas con porcentajes de grasa corporal marcadamente diferentes. Los investigadores pudieron transferir esencialmente el fenotipo de obesidad y el fenotipo magro a los ratones, mientras que ambos consumían alimentos para ratones bajos en grasa. Los ratones con heces derivadas del gemelo obeso aumentaron la masa corporal y de grasa total, mientras que los ratones con heces derivadas del gemelo más delgado no desarrollaron rasgos o síntomas similares a los de la obesidad. [60]
Uretra y vejiga
El sistema genitourinario parece tener una microbiota, [61] [62] que es un hallazgo inesperado a la luz del uso prolongado de métodos de cultivo microbiológico clínico estándar para detectar bacterias en la orina cuando las personas muestran signos de una infección del tracto urinario ; es común que estas pruebas no muestren presencia de bacterias. [63] Parece que los métodos de cultivo comunes no detectan muchos tipos de bacterias y otros microorganismos que normalmente están presentes. [63] A partir de 2017, se utilizaron métodos de secuenciación para identificar estos microorganismos a fin de determinar si existen diferencias en la microbiota entre las personas con problemas del tracto urinario y las que están sanas. [61] [62] Para evaluar adecuadamente el microbioma de la vejiga en contraposición al sistema genitourinario, la muestra de orina debe recolectarse directamente de la vejiga, lo que a menudo se realiza con un catéter . [64]
Vagina
La microbiota vaginal se refiere a aquellas especies y géneros que colonizan la vagina. Estos organismos juegan un papel importante en la protección contra infecciones y el mantenimiento de la salud vaginal. [65] Los microorganismos vaginales más abundantes que se encuentran en las mujeres premenopáusicas son del género Lactobacillus , que suprimen los patógenos mediante la producción de peróxido de hidrógeno y ácido láctico. [34] [65] [66] La composición y las proporciones de las especies bacterianas varían según la etapa del ciclo menstrual . [67] [68] [ necesita actualización ] La etnia también influye en la flora vaginal. La presencia de lactobacilos productores de peróxido de hidrógeno es menor en las mujeres afroamericanas y el pH vaginal es más alto. [69] Otros factores influyentes, como las relaciones sexuales y los antibióticos, se han relacionado con la pérdida de lactobacilos. [66] Además, los estudios han encontrado que las relaciones sexuales con condón parecen cambiar los niveles de lactobacilos y aumentan el nivel de Escherichia coli dentro de la flora vaginal. [66] Los cambios en la microbiota vaginal normal y sana son una indicación de infecciones, [70] como candidiasis o vaginosis bacteriana . [66] Candida albicans inhibe el crecimiento de especies de Lactobacillus , mientras que las especies de Lactobacillus que producen peróxido de hidrógeno inhiben el crecimiento y virulencia de Candida albicans tanto en la vagina como en el intestino. [32] [34] [35]
Los géneros de hongos que se han detectado en la vagina incluyen Candida , Pichia , Eurotium , Alternaria , Rhodotorula y Cladosporium , entre otros. [32]
Placenta
Hasta hace poco, la placenta se consideraba un órgano estéril, pero se han identificado especies y géneros de bacterias comensales y no patógenas que residen en el tejido placentario. [71] [72] [73]
Útero
Hasta hace poco, el tracto reproductivo superior de las mujeres se consideraba un entorno estéril. Una variedad de microorganismos habitan en el útero de mujeres sanas y asintomáticas en edad reproductiva. El microbioma del útero difiere significativamente del de la vagina y el tracto gastrointestinal. [74]
Cavidad oral
El ambiente presente en la boca humana permite el crecimiento de microorganismos característicos que se encuentran allí. Proporciona una fuente de agua y nutrientes, además de una temperatura moderada. [2] Los microbios de la boca residentes se adhieren a los dientes y las encías para resistir el enrojecimiento mecánico de la boca al estómago donde los microbios sensibles al ácido son destruidos por el ácido clorhídrico. [2] [34]
Las bacterias anaerobias en la cavidad oral incluyen: Actinomyces , Arachnia , Bacteroides , Bifidobacterium , Eubacterium , Fusobacterium , Lactobacillus , Leptotrichia , Peptococcus , Peptostreptococcus , Propionibacterium , Selenomonas , Treponema y Veillonella . [75] [ necesita actualización ] Los géneros de hongos que se encuentran con frecuencia en la boca incluyen Candida , Cladosporium , Aspergillus , Fusarium , Glomus , Alternaria , Penicillium y Cryptococcus , entre otros. [32]
Las bacterias se acumulan en los tejidos orales duros y blandos en la biopelícula, lo que les permite adherirse y esforzarse en el entorno bucal mientras están protegidas de los factores ambientales y los agentes antimicrobianos. [76] La saliva desempeña un papel homeostático clave de la biopelícula que permite la recolonización de bacterias para la formación y el control del crecimiento mediante la separación de la acumulación de biopelícula. [77] También proporciona un medio para regular los nutrientes y la temperatura. La ubicación de la biopelícula determina el tipo de nutrientes expuestos que recibe. [78]
Las bacterias orales han desarrollado mecanismos para detectar su entorno y evadir o modificar al huésped. Sin embargo, un sistema de defensa innato del huésped altamente eficiente monitorea constantemente la colonización bacteriana y previene la invasión bacteriana de los tejidos locales. Existe un equilibrio dinámico entre las bacterias de la placa dental y el sistema de defensa innato del huésped. [79]
Esta dinámica entre la cavidad bucal del huésped y los microbios bucales juega un papel clave en la salud y la enfermedad, ya que proporciona la entrada al cuerpo. [80] Un equilibrio saludable presenta una relación simbiótica en la que los microbios orales limitan el crecimiento y la adherencia de los patógenos, mientras que el huésped les proporciona un entorno para que prosperen. [80] [76] Los cambios ecológicos como el cambio del estado inmunológico, el cambio de microbios residentes y la disponibilidad de nutrientes cambian de una relación mutua a una relación parasitaria, lo que hace que el huésped sea propenso a enfermedades orales y sistémicas. [76] Las enfermedades sistémicas como la diabetes y las enfermedades cardiovasculares se han correlacionado con una mala salud bucal. [80] De particular interés es el papel de los microorganismos orales en las dos principales enfermedades dentales : la caries dental y la enfermedad periodontal . [79] La colonización de patógenos en el periodonto causa una respuesta inmune excesiva que resulta en una bolsa periodontal, un espacio más profundo entre el diente y la encía. [76] Esto actúa como un depósito rico en sangre protegido con nutrientes para patógenos anaeróbicos. [76] Las enfermedades sistémicas en varios sitios del cuerpo pueden ser el resultado de microbios orales que ingresan a la sangre sin pasar por las bolsas periodontales y las membranas orales. [80]
La higiene bucal adecuada y persistente es el método principal para prevenir enfermedades orales y sistémicas. [80] Reduce la densidad de la biopelícula y el crecimiento excesivo de posibles bacterias patógenas que provocan enfermedades. [78] Sin embargo, la higiene bucal adecuada puede no ser suficiente, ya que el microbioma oral, la genética y los cambios en la respuesta inmunitaria juegan un factor en el desarrollo de infecciones crónicas. [78] El uso de antibióticos podría tratar una infección que ya se está propagando, pero es ineficaz contra las bacterias dentro de las biopelículas. [78]
Pulmón
Al igual que la cavidad bucal, el sistema respiratorio superior e inferior poseen elementos de disuasión mecánicos para eliminar los microbios. Las células caliciformes producen una mucosa que atrapa a los microbios y los saca del sistema respiratorio a través de células epiteliales ciliadas en continuo movimiento . [2] Además, el moco nasal genera un efecto bactericida que contiene la enzima lisozima. [2] El tracto respiratorio superior e inferior parece tener su propio conjunto de microbiota. [81] La microbiota bacteriana pulmonar pertenece a nueve géneros bacterianos principales: Prevotella , Sphingomonas , Pseudomonas , Acinetobacter , Fusobacterium , Megasphaera , Veillonella , Staphylococcus y Streptococcus . Algunas de las bacterias consideradas "biota normal" en el tracto respiratorio pueden causar enfermedades graves, especialmente en individuos inmunodeprimidos; estos incluyen Streptococcus pyogenes , Haemophilus influenzae , Streptococcus pneumoniae , Neisseria meningitidis y Staphylococcus aureus . [ cita requerida ] Los géneros de hongos que componen el micobioma pulmonar incluyen Candida , Malassezia , Neosartorya , Saccharomyces y Aspergillus , entre otros. [32]
Se observan distribuciones inusuales de géneros bacterianos y fúngicos en el tracto respiratorio en personas con fibrosis quística . [32] [82] Su flora bacteriana a menudo contiene bacterias resistentes a los antibióticos y de crecimiento lento, y la frecuencia de estos patógenos cambia en relación con la edad. [82]
Tracto biliar
Tradicionalmente se ha considerado que el tracto biliar es normalmente estéril y la presencia de microorganismos en la bilis es un marcador de proceso patológico. Esta suposición fue confirmada por el fracaso en la asignación de cepas bacterianas del conducto biliar normal. Los artículos comenzaron a aparecer en 2013 mostrando que la microbiota biliar normal es una capa funcional separada que protege un tracto biliar de la colonización por microorganismos exógenos. [83]
Enfermedad y muerte
Los cuerpos humanos dependen de innumerables genes bacterianos como fuente de nutrientes esenciales. [84] Tanto los estudios metagenómicos como los epidemiológicos indican funciones vitales para el microbioma humano en la prevención de una amplia gama de enfermedades, desde diabetes tipo 2 y obesidad hasta enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Parkinson e incluso afecciones de salud mental como la depresión. [85] Una relación simbiótica entre la microbiota intestinal y diferentes bacterias puede influir en la respuesta inmunitaria de un individuo. [86] Aunque en su infancia, el tratamiento basado en microbiomas también se muestra prometedor, sobre todo para tratar la infección por C. difficile resistente a los medicamentos [87] y en el tratamiento de la diabetes. [88]
Infección por Clostridioides difficile
Una presencia abrumadora de la bacteria C. difficile conduce a una infección del tracto gastrointestinal, normalmente asociada a disbiosis con la microbiota que se cree que fue causada por la administración de antibióticos. El uso de antibióticos erradica la flora intestinal beneficiosa dentro del tracto gastrointestinal, lo que normalmente evita que las bacterias patógenas establezcan su dominio. [89] El tratamiento tradicional para las infecciones por C. difficile incluye un régimen adicional de antibióticos, sin embargo, las tasas de eficacia promedian entre el 20 y el 30%. [90] Reconociendo la importancia de las bacterias intestinales saludables, los investigadores recurrieron a un procedimiento conocido como trasplante de microbiota fecal , en el que los pacientes que experimentan enfermedades gastrointestinales, como la infección por C. difficile , reciben contenido fecal de un individuo sano con la esperanza de restaurar un funcionamiento intestinal normal. microbiota. [91] El trasplante de microbiota fecal tiene una eficacia aproximada de 85 a 90% en personas con ICD para quienes los antibióticos no han funcionado o en quienes la enfermedad reaparece después de los antibióticos. [92] [93] La mayoría de las personas con CDI se recuperan con un tratamiento de FMT. [94] [95] [96]
Cáncer
Aunque el cáncer es generalmente una enfermedad de la genética del huésped y factores ambientales, los microorganismos están implicados en aproximadamente el 20% de los cánceres humanos. [97] Particularmente para los factores potenciales en el cáncer de colon , la densidad bacteriana es un millón de veces mayor que en el intestino delgado , y aproximadamente 12 veces más cánceres ocurren en el colon en comparación con el intestino delgado, posiblemente estableciendo una función patógena para la microbiota en el colon. y cánceres de recto . [98] La densidad microbiana se puede utilizar como una herramienta de pronóstico en la evaluación de cánceres colorrectales. [98]
La microbiota puede afectar la carcinogénesis de tres formas generales: (i) alterando el equilibrio de la proliferación y muerte de las células tumorales, (ii) regulando la función del sistema inmunológico e (iii) influyendo en el metabolismo de los factores, alimentos y productos farmacéuticos producidos por el huésped. [97] Los tumores que surgen en las superficies fronterizas, como la piel, la orofaringe y los tractos respiratorio, digestivo y urogenital , albergan una microbiota. La presencia sustancial de microbios en el sitio de un tumor no establece una asociación o vínculos causales. En cambio, los microbios pueden encontrar apoyo en la tensión de oxígeno del tumor o en el perfil de nutrientes. La disminución de poblaciones de microbios específicos o el estrés oxidativo inducido también pueden aumentar los riesgos. [97] [98] De los alrededor de 10 30 microbios en la tierra, diez están designados por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer como carcinógenos humanos. [97] Los microbios pueden secretar proteínas u otros factores que impulsan directamente la proliferación celular en el hospedador, o pueden regular al alza o a la baja el sistema inmunológico del hospedador, lo que incluye provocar inflamación aguda o crónica en formas que contribuyan a la carcinogénesis. [97]
Con respecto a la relación de la función inmunológica y el desarrollo de la inflamación, las barreras de la superficie mucosa están sujetas a riesgos ambientales y deben repararse rápidamente para mantener la homeostasis . La resiliencia comprometida del huésped o la microbiota también reduce la resistencia a la malignidad, posiblemente induciendo inflamación y cáncer. Una vez que se rompen las barreras, los microbios pueden provocar programas proinflamatorios o inmunosupresores a través de varias vías. [97] Por ejemplo, los microbios asociados al cáncer parecen activar la señalización de NF-κΒ dentro del microambiente tumoral. Otros receptores de reconocimiento de patrones, como los miembros de la familia del receptor similar al dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NLR) NOD-2 , NLRP3 , NLRP6 y NLRP12 , pueden desempeñar un papel en la mediación del cáncer colorrectal. [97] Asimismo, Helicobacter pylori parece aumentar el riesgo de cáncer gástrico, debido a que genera una respuesta inflamatoria crónica en el estómago. [97] [98]
Enfermedad inflamatoria intestinal
La enfermedad inflamatoria intestinal consta de dos enfermedades diferentes: colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn y ambas enfermedades se presentan con alteraciones en la microbiota intestinal (también conocida como disbiosis ). Esta disbiosis se presenta en forma de disminución de la diversidad microbiana en el intestino, [99] [100] y se correlaciona con defectos en los genes del huésped que cambian la respuesta inmune innata en los individuos. [99]
Virus de inmunodeficiencia humana
La progresión de la enfermedad del VIH influye en la composición y función de la microbiota intestinal, con diferencias notables entre las poblaciones VIH-negativas, VIH positivas y post- TAR . [ cita requerida ] El VIH disminuye la integridad de la función de barrera epitelial intestinal al afectar las uniones estrechas . Esta descomposición permite la translocación a través del epitelio intestinal, lo que se cree que contribuye al aumento de la inflamación que se observa en las personas con VIH. [101]
La microbiota vaginal juega un papel en la infectividad del VIH, con un mayor riesgo de infección y transmisión cuando la mujer tiene vaginosis bacteriana , una condición caracterizada por un equilibrio anormal de bacterias vaginales. [102] El aumento de la infectividad se observa con el aumento de citocinas proinflamatorias y células CCR5 + CD4 + en la vagina. Sin embargo, se observa una disminución de la infectividad con el aumento de los niveles de Lactobacillus vaginal , que promueve una condición antiinflamatoria. [101]
Muerte
Con la muerte, el microbioma del cuerpo vivo colapsa y una composición diferente de microorganismos denominada necrobioma se establece como un componente activo importante del complejo proceso de descomposición física. Se cree que sus cambios predecibles a lo largo del tiempo son útiles para ayudar a determinar el momento de la muerte. [103] [104]
Salud Ambiental
Los estudios de 2009 cuestionaron si la disminución de la biota (incluida la microfauna ) como resultado de la intervención humana podría obstaculizar la salud humana, los procedimientos de seguridad hospitalaria, el diseño de productos alimenticios y el tratamiento de enfermedades. [105]
Migración
La investigación preliminar indica que pueden ocurrir cambios inmediatos en la microbiota cuando una persona migra de un país a otro, como cuando los inmigrantes tailandeses se establecieron en los Estados Unidos [106] o cuando los latinoamericanos inmigraron a los Estados Unidos. [107] Las pérdidas de diversidad de la microbiota fueron mayores en las personas obesas y en los hijos de inmigrantes. [106] [107]
Ver también
- Moléculas liberadoras de monóxido de carbono
- Resistencia a las drogas
- Proyecto de microbioma humano
- Microbioma de la leche materna
- Viroma humano
- Adquisición inicial de microbiota
- Lista de microbiota bacteriana de la vaginosis
- Microbioma
- Proyecto de inmunidad del microbioma
- Microorganismo
- uBiome
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Microbioma
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Las especies de Candida y otros microorganismos están involucrados en esta complicada infección por hongos, pero Candida albicans sigue siendo la más prevalente. En las últimas dos décadas se ha observado un sobrecrecimiento anormal en el tracto gastrointestinal, urinario y respiratorio, no solo en pacientes inmunodeprimidos, sino también relacionado con infecciones nosocomiales e incluso en individuos sanos. Existe una amplia variedad de factores causales que contribuyen a la candidiasis, lo que significa que la candidiasis es un buen ejemplo de síndrome multifactorial.
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Además, la infección por hongos gastrointestinales se informa incluso entre aquellos pacientes con un estado inmunológico normal. Las infecciones fúngicas relacionadas con el sistema digestivo pueden ser inducidas tanto por hongos oportunistas comensales como por hongos patógenos exógenos. ... Candida sp. es también la especie identificada con mayor frecuencia entre los pacientes con IFI gástrica. ... Una vez se creyó que el ácido gástrico podía matar a los microbios que ingresan al estómago y que el entorno ecológico único del estómago no era adecuado para la colonización o infección microbiana. Sin embargo, varios estudios que utilizan métodos independientes del cultivo confirmaron que existen en el estómago un gran número de bacterias resistentes a los ácidos pertenecientes a ocho filos y hasta 120 especies, como Streptococcus sp., Neisseria sp. y Lactobacillus sp. etc. 26, 27 Además, Candida albicans puede crecer bien en ambientes muy ácidos, 28 y algunos genotipos pueden aumentar la gravedad de las lesiones de la mucosa gástrica. 29
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El crecimiento excesivo de hongos en el intestino delgado (SIFO) se caracteriza por la presencia de un número excesivo de organismos fúngicos en el intestino delgado asociados con síntomas gastrointestinales (GI). Se sabe que la candidiasis causa síntomas gastrointestinales, especialmente en pacientes inmunodeprimidos o que reciben esteroides o antibióticos. Sin embargo, solo recientemente, existe una literatura emergente de que un crecimiento excesivo de hongos en el intestino delgado de sujetos no inmunodeprimidos puede causar síntomas gastrointestinales inexplicables. Dos estudios recientes mostraron que el 26% (24/94) y el 25,3% (38/150) de una serie de pacientes con síntomas gastrointestinales inexplicables tenían SIFO. Los síntomas más comunes observados en estos pacientes fueron eructos, distensión abdominal, indigestión, náuseas, diarrea y gases. ... La interacción hongos-bacterias puede actuar de diferentes formas y puede ser sinérgica, antagónica o simbiótica [29]. Algunas bacterias, como las especies de Lactobacillus, pueden interactuar e inhibir tanto la virulencia como el crecimiento de las especies de Candida en el intestino al producir peróxido de hidrógeno [30]. Cualquier daño a la barrera mucosa o alteración de la microbiota GI con quimioterapia o uso de antibióticos, procesos inflamatorios, activación de moléculas inmunes y alteración de la reparación epitelial pueden causar un crecimiento excesivo de hongos [27].
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Tabla 2: Metabolitos microbianos: su síntesis, mecanismos de acción y efectos sobre la salud y la enfermedad
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Indol-3-propionato (IPA), un producto de desaminación del triptófano formado por bacterias simbióticas en el tracto gastrointestinal de mamíferos y aves. Se ha demostrado que el ácido 3-indolpropiónico previene el estrés oxidativo y la muerte de neuronas primarias y células de neuroblastoma expuestas a la proteína beta amiloide en forma de fibrillas amiloides, una de las características neuropatológicas más destacadas de la enfermedad de Alzheimer. El ácido 3-indolpropiónico también muestra un fuerte nivel de neuroprotección en otros dos paradigmas de estrés oxidativo. ( PMID 10419516 ) ... Más recientemente se ha encontrado que niveles más altos de ácido indol-3-propiónico en suero / plasma están asociados con una menor probabilidad de diabetes tipo 2 y con niveles más altos de consumo de alimentos ricos en fibra ( PMID 28397877 )
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[Ácido indol-3-propiónico (IPA)] se ha identificado previamente en el plasma y el líquido cefalorraquídeo de los seres humanos, pero se desconocen sus funciones. ... En experimentos de competencia cinética que utilizan agentes que atrapan radicales libres, la capacidad del IPA para eliminar radicales hidroxilo excedió la de la melatonina, una indolamina considerada como el eliminador de radicales libres más potente de origen natural. A diferencia de otros antioxidantes, el IPA no se convirtió en intermedios reactivos con actividad prooxidante.
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Estos probióticos demostraron eficacia para mejorar los comportamientos relacionados con los trastornos psiquiátricos, incluidos la ansiedad, la depresión, el trastorno del espectro autista (TEA), el trastorno obsesivo compulsivo y las capacidades de memoria, incluida la memoria espacial y no espacial. Debido a que muchos de los estudios de ciencia básica mostraron cierta eficacia de los probióticos en la función del sistema nervioso central, estos antecedentes pueden orientar y promover más estudios preclínicos y clínicos. ... De acuerdo con los análisis cualitativos de los estudios actuales, podemos sacar provisionalmente la conclusión de que B. longum, B. breve, B. infantis, L. helveticus, L. rhamnosus, L. plantarum y L. casei fueron los más efectivos en la mejora de la función del SNC, incluidas las funciones asociadas a enfermedades psiquiátricas (ansiedad, depresión, estado de ánimo, respuesta al estrés) y las capacidades de memoria
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enlaces externos
- Exposición El mundo secreto dentro de ti 2015-2016, Museo Americano de Historia Natural
- Preguntas frecuentes: Microbioma humano, enero de 2014 Sociedad Estadounidense de Microbiología