Los receptores de trazas de amina ( TAAR ), a veces denominados receptores de trazas de amina ( TA o TAR ), son una clase de receptores acoplados a proteína G que se descubrieron en 2001. [1] [2] TAAR1 , el primero de seis TAAR humanos funcionales, ha ganado un interés considerable en la investigación farmacéutica académica y patentada debido a su papel como receptor endógeno de las trazas de aminas feniletilamina , tiramina y triptamina - derivados metabólicos de los aminoácidos fenilalanina , tirosina y triptófano , respectivamente - efedrina, así como los psicoestimulantes sintéticos , anfetamina , metanfetamina y metilendioximetanfetamina ( MDMA , éxtasis). [3] [4] [5] [6] [7] [8] En 2004, se demostró que el TAAR1 de los mamíferos también es un receptor de las tironaminas , parientes descarboxilados y desyodados de las hormonas tiroideas . [5] TAAR2 – TAAR9 funcionan como receptores olfativos para los olores de aminas volátiles en los vertebrados . [9]
Complemento TAAR animal
La siguiente es una lista de los TAAR contenidos en genomas animales seleccionados : [10] [11]
- Humanos : 6 genes ( TAAR1 , TAAR2 , TAAR5 , TAAR6 , TAAR8 , TAAR9 ) y 3 pseudogenes ( TAAR3 , TAAR4P , TAAR7P ) [12]
- Chimpancé : 3 genes y 6 pseudogenes
- Ratón : 15 genes y 1 pseudogen
- Rata - 17 genes y 2 pseudogenes
- Pez cebra : 112 genes y 4 pseudogenes
- Rana - 3 genes y 0 pseudogenes
- Medaka - 25 genes y 1 pseudogenes
- Espinoso - 25 genes y 1 pseudogenes
Receptores humanos asociados a trazas de aminas
Se han identificado y caracterizado parcialmente seis receptores de trazas humanos asociados a aminas (hTAAR): hTAAR1 , hTAAR2 , hTAAR5 , hTAAR6 , hTAAR8 y hTAAR9 . La siguiente tabla contiene información resumida de revisiones de la literatura, bases de datos de farmacología y artículos de investigación primaria complementarios sobre los perfiles de expresión, los mecanismos de transducción de señales, los ligandos y las funciones fisiológicas de estos receptores.
Subtipo TAAR | Nombres anteriores | señal de transducción | Perfil de expresión | Función conocida o supuesta en humanos [nota 1] | Ligandos conocidos | Fuentes |
---|---|---|---|---|---|---|
hTAAR1 | TA 1 TAR1 | G s , G q , GIRKs , β-arrestin 2 | SNC : cerebro (diseminado) , médula espinal Periferia: células β pancreáticas , estómago , duodeno , intestinos , leucocitos , en otros lugares [nota 2] | • SNC : modulación de la neurotransmisión de monoamina / glutamato • SNC: regulación de procesos cognitivos y estados de ánimo • Periferia: quimiotaxis de leucocitos • Periferia: regulación de la liberación de hormonas gastrointestinales y glucosa en sangre • Regulación de saciedad y peso corporal | • Trazas de aminas (p. Ej., Tiramina , PEA , NMPEA ) • Neurotransmisores monoamínicos (p. Ej., Dopamina ) • Anfetamina y algunos análogos estructurales | [3] [13] [15] [16] |
hTAAR2 [nota 3] | GPR58 | G olf , otro acoplamiento de proteína G desconocido [nota 4] | SNC: cerebro (restringido) [nota 5] Periferia: epitelio olfatorio , intestinos, corazón , testículos , leucocitos | • Periferia: quimiotaxis leucocitaria • Olfato : quimiorreceptor de olores volátiles [nota 6] | [9] [13] [15] [16] [17] [18] | |
TAAR3 | GPR57 | N / A | N / A | Pseudogén en humanos - N / A | N / A | [12] [13] [15] |
TAAR4 | TA 2 | N / A | N / A | Pseudogén en humanos - N / A | N / A | [12] [13] [15] |
hTAAR5 | PNR | G s , G olf , G q , G 12/13 | SNC: cerebro (restringido) , médula espinal Periferia: epitelio olfatorio, intestinos, testículos, leucocitos | • Olfato: quimiorreceptor para olores volátiles y fétidos [nota 6] | • Agonistas: trimetilamina , N , N -DMEA • Agonistas inversos: 3-yodotironamina | [9] [13] [15] [20] [21] [22] [23] |
hTAAR6 | TA 4 TAR4 | G olf , otro acoplamiento de proteína G desconocido | SNC: cerebro Periferia: epitelio olfatorio, intestinos, testículos, leucocitos, riñones | • Olfato: quimiorreceptor para olores volátiles [nota 6] | • Agonistas: putrescina y cadaverina [24] | [9] [13] [15] [25] |
TAAR7 | - | N / A | N / A | Pseudogén en humanos - N / A | N / A | [9] [13] [15] |
hTAAR8 | TA 5 GPR102 | G olf , G i / o | SNC: cerebro Periferia: epitelio olfatorio, estómago, intestinos, corazón, testículos, leucocitos, riñones, pulmones , músculo , bazo | • Olfato: quimiorreceptor para olores volátiles [nota 6] | • Agonistas: putrescina y cadaverina [24] | [9] [13] [15] [26] |
hTAAR9 [nota 7] | TA 3 TAR3 | G olf , otro acoplamiento de proteína G desconocido | SNC: médula espinal Periferia: epitelio olfatorio, intestinos, leucocitos, glándula pituitaria , músculo esquelético , bazo | • Olfato: quimiorreceptor para olores volátiles [nota 6] | • Agonista: N-metilpiperidina (CAS: 626-67-5 ) [27] | [9] [13] [15] [28] |
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Vínculos con enfermedades e importancia clínica
Ver también
- Receptor olfativo
- Odorante
- Feromona
- Receptor de feromonas
- Psicoestimulante
- Thyronamine
- Traza de amina
Referencias
- ^ Borowsky B, Adham N, Jones KA, Raddatz R, Artymyshyn R, Ogozalek KL, Durkin MM, Lakhlani PP, Bonini JA, Pathirana S, Boyle N, Pu X, Kouranova E, Lichtblau H, Ochoa FY, Branchek TA, Gerald C (2001). "Trazas de aminas: identificación de una familia de receptores acoplados a proteína G de mamíferos" . PNAS . 98 (16): 8966–71. doi : 10.1073 / pnas.151105198 . PMC 55357 . PMID 11459929 .
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Las funciones de otro receptor están respaldadas por anosmias de trimetilamina independientes de TAAR5 en humanos [32]. ... Varios TAAR detectan aminas volátiles y aversivas, pero el sistema olfativo es capaz de descartar restricciones basadas en ligandos o basadas en funciones en la evolución de TAAR. Los TAAR particulares han mutado para reconocer nuevos ligandos, y casi todo un clado de teleósteos ha perdido el motivo canónico de reconocimiento de amina. Además, mientras que algunos TAAR detectan olores aversivos, los comportamientos mediados por TAAR pueden variar entre especies. ... La capacidad de TAAR particulares para mediar en el comportamiento de aversión y atracción proporciona una oportunidad emocionante para desentrañar mecánicamente la codificación de valencia de olor.
Figura 2: Tabla de ligandos, patrones de expresión y respuestas de comportamiento específicas de la especie para cada TAAR - ^ Hussain A, Saraiva LR, Korsching SI (2009). "Selección darwiniana positiva y el nacimiento de un clado receptor olfativo en teleósteos" . PNAS . 106 (11): 4313–8. doi : 10.1073 / pnas.0803229106 . PMC 2657432 . PMID 19237578 .
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- ^ a b c d e Davenport AP, Alexander SP, Sharman JL, Pawson AJ, Benson HE, Monaghan AE, Liew WC, Mpamhanga CP, Bonner TI, Neubig RR, Pin JP, Spedding M, Harmar AJ (julio de 2013). "Unión internacional de farmacología básica y clínica. LXXXVIII. Lista de receptores acoplados a proteína G: recomendaciones para nuevos emparejamientos con ligandos afines" . Pharmacol. Rev . 65 (3): 967–86. doi : 10.1124 / pr.112.007179 . PMC 3698937 . PMID 23686350 .
TAAR2 y TAAR9 Dos de los receptores de trazas de amina están inactivados en una parte de la población humana. Existe un polimorfismo en TAAR2 (rs8192646) que produce un codón de parada prematuro en el aminoácido 168 en 10 a 15% de los asiáticos. TAAR9 (anteriormente TRAR3) parece ser funcional en la mayoría de los individuos, pero tiene un codón de parada prematuro polimórfico en el aminoácido 61 (rs2842899) con una frecuencia alélica del 10-30% en diferentes poblaciones (Vanti et al., 2003). Se cree que TAAR3 (antes GPR57) y TAAR4 (símbolo genético actual, TAAR4P) son pseudogenes en el hombre, aunque funcionales en roedores (Lindemann et al., 2005).
- ^ a b c d e f g h yo j k l m n Berry MD, Gainetdinov RR, Hoener MC, Shahid M (diciembre de 2017). "Farmacología de los receptores asociados a aminas de trazas humanas: oportunidades y desafíos terapéuticos" . Farmacología y terapéutica . 180 : 161–180. doi : 10.1016 / j.pharmthera.2017.07.002 . PMID 28723415 .
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Es importante destacar que los tres ligandos identificados que activan los Taars de ratón son componentes naturales de la orina de ratón, una fuente importante de señales sociales en los roedores. El ratón Taar4 reconoce la β-feniletilamina, un compuesto cuya elevación en la orina se correlaciona con aumentos en el estrés y las respuestas al estrés tanto en roedores como en humanos. Tanto Taar3 como Taar5 de ratón detectan compuestos (isoamilamina y trimetilamina, respectivamente) que están enriquecidos en orina de ratón macho frente a hembra. Se ha informado que la isoamilamina en la orina masculina actúa como feromona, acelerando el inicio de la pubertad en ratones hembra [34]. Los autores sugieren que la familia Taar tiene una función quimiosensorial que es distinta de los receptores odorantes con un papel asociado con la detección de señales sociales. ... El patrón evolutivo de la familia de genes TAAR se caracteriza por agrupaciones filogenéticas específicas de linaje [26,30,35]. Estas características son muy similares a las observadas en las familias de genes GPCR olfatorios y GPCR vomeronasales (V1R, V2R).
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Mecanismos de transducción primarios
Comentarios: Se encuentra que TAAR2 se coexpresa con proteínas Gα. Sin embargo, la vía de transducción de TAAR2 aún no se ha determinado. - ^ a b Khan MZ, Nawaz W (octubre de 2016). "Los roles emergentes de trazas de aminas humanas y receptores asociados a aminas de trazas humanas (hTAAR) en el sistema nervioso central". Biomed. Pharmacother . 83 : 439–449. doi : 10.1016 / j.biopha.2016.07.002 . PMID 27424325 .
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Mientras que los ratones producen cantidades específicas de género de niveles urinarios de TMA y fueron atraídos por TMA, este olor es repelente para las ratas y aversivo para los humanos [19], lo que indica que debe haber funciones específicas de la especie. ... Además, un knockout homocigótico de TAAR5 murino abolió el comportamiento de atracción a TMA [19]. Por tanto, se concluye que TAAR5 por sí mismo es suficiente para mediar una respuesta de comportamiento al menos en ratones. ... Aún debe examinarse si la activación de TAAR5 por TMA provoca resultados conductuales específicos, como el comportamiento de evitación en humanos.
- ^ Offermanns, Stefan (2008). Walter Rosenthal (ed.). Enciclopedia de farmacología molecular (2ª ed.). Berlín: Springer. pp. 1219 -1222. ISBN 978-3540389163.
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Demostramos que [TAAR5 humano] responde a la amina terciaria N, N-dimetiletilamina y en menor medida a la trimetilamina, un agonista estructuralmente relacionado para TAAR5 de ratón y rata (Liberles y Buck, 2006; Staubert et al., 2010; Ferrero et al., 2010; al., 2012).
- ^ Dinter J, Mühlhaus J, Wienchol CL, Yi CX, Nürnberg D, Morin S, Grüters A, Köhrle J, Schöneberg T, Tschöp M, Krude H, Kleinau G, Biebermann H (2015). "Acción agonista inversa de la 3-yodotironamina en el receptor 5 asociado a la amina traza humana" . PLOS ONE . 10 (2): e0117774. doi : 10.1371 / journal.pone.0117774 . PMC 4382497 . PMID 25706283 .
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Distribución de tejidos
Riñón, amígdala, hipocampo; Especie: humana; Técnica: RT-PCR ...
Tejidos del cerebro humano (con el nivel de expresión que desciende del hipocampo, sustancia negra, amígdala, corteza frontal a los ganglios basales), hígado fetal humano. No detectado en el cerebelo ni en la placenta .; Especie: humana; Técnica: RT-PCR - ^ Mühlhaus J, Dinter J, Nürnberg D, Rehders M, Depke M, Golchert J, Homuth G, Yi CX, Morin S, Köhrle J, Brix K, Tschöp M, Kleinau G, Biebermann H (2014). "Análisis de TAAR8 humano y Taar8b murino mediado por vías de señalización y perfil de expresión" . Int J Mol Sci . 15 (11): 20638–55. doi : 10.3390 / ijms151120638 . PMC 4264187 . PMID 25391046 .
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- ^ "TAAR9" . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica . Consultado el 15 de mayo de 2018 .
Comentarios sobre la distribución tisular ... No se detectó expresión de TAAR9 mediante RT-PCR en el ganglio de Grueneberg [2]. La expresión de TAAR9 no se detectó mediante análisis de transferencia Northern en tálamo, amígdala, mesencéfalo, hipocampo, putamen, caudado, corteza frontal, protuberancia, próstata, estómago, corazón, vejiga, intestino delgado, colon o útero [4].
enlaces externos
- "Receptores de trazas de amina" . IUPHAR base de datos de los receptores y canales iónicos . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.