Un ratón humanizado es un ratón que porta genes, células, tejidos y/u órganos humanos en funcionamiento. Los ratones humanizados se utilizan comúnmente como modelos de animales pequeños en la investigación biológica y médica para la terapéutica humana.
Un ratón humanizado o un modelo de ratón humanizado es uno que ha sido xenotrasplantado con células humanas y/o diseñado para expresar productos genéticos humanos, a fin de ser utilizado para obtener información relevante en el contexto in vivo para comprender la fisiología y las patologías específicas de los humanos. . [1] Gran parte de nuestro conocimiento sobre varios procesos biológicos humanos se ha obtenido del estudio de modelos animales como roedores y primates no humanos. . En particular, los animales pequeños como los ratones son ventajosos en tales estudios debido a su pequeño tamaño, breve ciclo reproductivo, fácil manejo y debido a las similitudes genómicas y fisiológicas con los humanos; además, estos animales también pueden modificarse genéticamente fácilmente. Sin embargo, existen varias incongruencias de estos sistemas animales con los de los humanos, especialmente en lo que respecta a los componentes del sistema inmunológico . Para superar estas limitaciones y aprovechar todo el potencial de los modelos animales para permitir a los investigadores obtener una imagen clara de la naturaleza y la patogenia de las respuestas inmunitarias montadas contra patógenos específicos de humanos, se han desarrollado modelos de ratones humanizados. Tales modelos de ratón también se han convertido en un aspecto integral de la investigación biomédica preclínica .[2]
El descubrimiento del ratón atímico, comúnmente conocido como ratón desnudo , y el del ratón SCID fueron eventos importantes que allanaron el camino para los modelos de ratones humanizados. El primer modelo de ratón de este tipo se obtuvo mediante el retrocruzamiento de ratones C57BL/Ka y BALB/c , que presentan una mutación de pérdida de función en el gen PRKDC e. El producto del gen PRKDC es necesario para resolver roturas en las hebras de ADN durante el desarrollo de las células T y B. PRKDC disfuncionalEl gen conduce a un desarrollo deficiente de los linfocitos T y B, lo que da lugar a una inmunodeficiencia combinada grave (SCID). A pesar de los esfuerzos en el desarrollo de este modelo de ratón, el injerto deficiente de células madre hematopoyéticas humanas (HSC) fue una limitación importante que requería un mayor avance en el desarrollo de modelos de ratón humanizados. [3] El próximo gran paso en el desarrollo de modelos de ratones humanizados vino con la transferencia de la mutación scid a un ratón diabético no obeso. Esto resultó en la creación de ratones NOD- scid que carecían de células T , células B y células NK .. Este modelo de ratón permitió un nivel ligeramente superior de reconstitución de células humanas. Sin embargo, un gran avance en este campo se produjo con la introducción del gen mutante del receptor α de la interleucina 2 ( IL2rα ) en el modelo NOD- scid . Esto representó la creación de los modelos de ratones NOD- scid -γcnull (NCG, NSG o NOG) que tenían interleucinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15 defectuosas. Los investigadores desarrollaron este modelo NSG eliminando los genes RAG1 y RAG2 (genes de activación de la recombinación ), lo que resultó en el RAG nuloversión del modelo NSG que carecía de las principales células del sistema inmunitario, incluidas las células asesinas naturales , los linfocitos B y los linfocitos T , los macrófagos y las células dendríticas , lo que provocó la mayor inmunodeficiencia en los modelos de ratones hasta el momento. La limitación de este modelo era que carecía del antígeno leucocitario humano . De acuerdo con esta limitación, las células T humanas, cuando se injertaron en los ratones, no reconocieron las células presentadoras de antígeno humano , lo que tuvo como consecuencia un cambio defectuoso de clase de inmunoglobulina y una organización inadecuada del tejido linfoide secundario .[4]
Para eludir esta limitación, el siguiente desarrollo vino con la introducción de transgenes que codifican HLA I y HLA II en el modelo nulo NSG RAG que permitió la construcción de repertorios de linfocitos T humanos, así como las respectivas respuestas inmunitarias. [5]