La proteína del gen 2 que activa la recombinación (también conocida como RAG-2 ) es una proteína específica de linfocitos codificada por el gen RAG2 en el cromosoma 11 humano . Junto con la proteína RAG1 , RAG2 forma una recombinasa V (D) J, un complejo proteico necesario para el proceso de recombinación V (D) J durante el cual las regiones variables de los genes del receptor de células T e inmunoglobulinas se ensamblan en los linfocitos B y T. Por lo tanto, RAG2 es esencial para la generación de linfocitos B y T maduros.
• nucleoplasma • núcleo • complejo de ADN recombinasa
Proceso biológico
• Recombinación de ADN • Proliferación homeostática de células B • Diferenciación de células T en el timo • Regulación positiva del crecimiento de órganos • Diferenciación de células T • Compromiso del linaje de células B • Ubiquitinación de proteínas • Recombinación V (D) J • Exclusión alélica de células pre-B • Diferenciación de células B • Compromiso del linaje de células T • Respuesta de defensa a la bacteria • Organización de la cromatina
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
5897
19374
Ensembl
ENSG00000175097
ENSMUSG00000032864
UniProt
P55895
P21784
RefSeq (ARNm)
NM_000536 NM_001243785 NM_001243786
NM_009020
RefSeq (proteína)
NP_000527 NP_001230714 NP_001230715
NP_033046
Ubicación (UCSC)
Crónicas 11: 36,58 - 36,6 Mb
Crónicas 2: 101,62 - 101,63 Mb
Búsqueda en PubMed
[3]
[4]
Wikidata
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Estructura
RAG2 es una proteína de 527 aminoácidos de longitud. Se cree que su parte N-terminal forma una hélice de seis palas en el núcleo activo. [5] RAG2 se conserva entre todas las especies que llevan a cabo la recombinación V (D) J y su patrón de expresión se correlaciona precisamente con la actividad de la recombinasa V (D) J. [6] RAG2 se expresa en células linfoides inmaduras. Mientras cantidad de RAG1 es constante durante el ciclo celular , RAG2 acumula principalmente en G0 y G1 fase del ciclo celular y se somete a degradación rápida cuando la célula entra en la fase S . [7] [8] Esto sirve como un importante mecanismo regulador de la recombinación V (D) J y una prevención de la inestabilidad genómica.
Función
RAG2 es uno de los dos componentes centrales del complejo RAG. El complejo RAG es un complejo multiproteico que media la fase de escisión del ADN durante la recombinación V (D) J. Este complejo puede hacer roturas de doble hebra al escindir el ADN en secuencias de señales de recombinación conservadas (RSS).
El otro componente central de este complejo es RAG1. Se cree que esta proteína posee la mayor parte de la actividad catalítica del complejo RAG. La proteína RAG1 es el componente que realmente se une al ADN y lo escinde. [9] [10] A diferencia de RAG1, la proteína RAG2 no parece poseer ninguna actividad endonucleasa o incluso unirse a la cadena de ADN. RAG2 juega un papel de factor accesorio. Su función principal parece ser la de interactuar con la proteína RAG1 y activar sus funciones de endonucleasa. RAG2 también mejora el reconocimiento de RSS y, por lo tanto, disminuye la unión inespecífica del ADN por el complejo RAG. [11] [12] Se cree que el N-terminal del componente del gen 2 que activa la recombinación forma una hélice de seis palas en el núcleo activo que sirve como un andamio de unión para la estrecha asociación del complejo con el ADN. Un motivo similar al dedo del homeodominio de la planta C-terminal en esta proteína es necesario para las interacciones con los componentes de la cromatina , específicamente con la histona H3 que está trimetilada en la lisina 4.
Como la recombinación no ocurre en ausencia de RAG2, se cree que sus interacciones con RAG1 son cruciales para la función catalítica de la proteína RAG1. [13] Por lo tanto, la presencia de RAG1 y RAG2 es esencial para la generación de linfocitos B y T maduros.
Significación clínica
Como se mencionó, RAG2 es crucial para la maduración de las células B y T. Por lo tanto, las mutaciones del gen RAG2 pueden provocar trastornos inmunitarios graves como SCID (inmunodeficiencia combinada grave) o síndrome de Omenn . [14] El síndrome de Omenn es causado por una mutación hipomórfica del gen RAG2, que conduce a una función reducida pero aún presente del complejo RAG. [15] Aunque los pacientes no tienen células B circulantes, se desarrolla una pequeña cantidad de células T oligoclonales. Más del cincuenta por ciento de RAG1 se conserva en humanos. Por lo tanto, la validación funcional de nuevos hallazgos genéticos es crucial para caracterizar la deficiencia de RAG en humanos. Se han ensayado funcionalmente 71 variantes de RAG1 y 39 RAG2. Se han predicho las variantes que es más probable que ocurran y se presenten como causantes de enfermedades. [16] En combinación con la predicción de patogenicidad, esta aplicación guía la investigación para probar el efecto de las principales variantes candidatas en preparación para casos de enfermedades nuevas.
Ratones knockout para RAG2
En 1992, se generó una cepa de ratones knockout para RAG2. Desde entonces, se convirtió en un modelo de ratón ampliamente utilizado en la investigación inmunológica. Esta cepa de ratones tiene un gen RAG2 inactivado, por lo tanto, los ratones homocigotos no pueden iniciar el reordenamiento V (D) J y, en consecuencia, no generan linfocitos T y B maduros . [13] Como tales, los ratones knockout para RAG2 representan una herramienta de investigación muy valiosa utilizada en experimentos de trasplante, desarrollo de vacunas e investigación de hematopoyesis . Además, la mutación RAG2 se puede combinar con otras mutaciones para desarrollar más modelos útiles para la investigación inmunológica básica. Además, el metilcolantreno se puede utilizar para desarrollar tumores en ratones knockout para RAG2. [17]
Referencias
^ a b c GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000175097 - Ensembl , mayo de 2017
^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000032864 - Ensembl , mayo de 2017
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .