La porfobilinógeno desaminasa ( hidroximetilbilano sintasa o uroporfirinógeno I sintasa ) es una enzima ( EC 2.5.1.61 ) que en humanos está codificada por el gen HMBS . La porfobilinógeno desaminasa está involucrada en el tercer paso de la vía biosintética del hemo . Cataliza la condensación de la cabeza a la cola de cuatro moléculas de porfobilinógeno en el hidroximetilbilano lineal mientras libera cuatro moléculas de amoníaco :
HMBS | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | HMBS , PBG-D, PBGD, PORC, UPS, hidroximetilbilano sintasa | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 609806 MGI : 96112 HomoloGene : 158 GeneCards : HMBS | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 11: 119,08 - 119,09 Mb | Crónicas 9: 44,34 - 44,34 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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- 4 porfobilinógeno + H 2 O hidroximetilbilano + 4 NH 3
Estructura y función
Funcionalmente, la porfobilinógeno desaminasa cataliza la pérdida de amoníaco del monómero de porfobilinógeno ( desaminación ) y su posterior polimerización a un tetrapirrol lineal, que se libera como hidroximetilbilano:
La estructura de la porfobilinógeno desaminasa de 40-42 kDa, que está muy conservada entre los organismos, consta de tres dominios. [5] [6] Los dominios 1 y 2 son estructuralmente muy similares: cada uno consta de cinco hojas beta y tres hélices alfa en los seres humanos. [7] El dominio 3 se coloca entre los otros dos y tiene una geometría de hoja beta aplanada. Un dipirrol, un cofactor de esta enzima que consta de dos moléculas de porfobilinógeno condensadas, se une covalentemente al dominio 3 y se extiende hacia el sitio activo, la hendidura entre los dominios 1 y 2. [8] Varios residuos de arginina cargados positivamente , colocados frente al Se ha demostrado que el sitio de los dominios 1 y 2 estabiliza las funcionalidades carboxilato en el porfobilinógeno entrante así como en la cadena de pirrol en crecimiento. Estas características estructurales favorecen presumiblemente la formación del producto final de hidroximetilbilano. [9] La desaminasa de porfobilinógeno generalmente existe en unidades dímeras en el citoplasma de la célula.
Mecanismo de reacción
Se cree que el primer paso implica la eliminación E1 del amoníaco del porfobilinógeno, lo que genera un carbocatión intermedio (1). [10] Este intermedio es luego atacado por el cofactor dipirrol de la porfobilinógeno desaminasa, que después de perder un protón produce un trímero unido covalentemente a la enzima (2). A continuación, este intermedio se abre a una reacción adicional con porfobilinógeno (1 y 2 se repiten tres veces más). Una vez que se forma un hexámero, la hidrólisis permite que se libere el hidroximetilbilano, así como la regeneración del cofactor (3). [11] [12]
Patología
El problema de salud más conocido relacionado con la porfobilinógeno desaminasa es la porfiria intermitente aguda , un trastorno genético autosómico dominante en el que se produce una cantidad insuficiente de hidroximetilbilano, lo que lleva a una acumulación de porfobilinógeno en el citoplasma. Esto se debe a una mutación genética que, en el 90% de los casos, provoca una disminución de la cantidad de enzima. Sin embargo, se han descrito mutaciones en las que se han descrito enzimas menos activas y / o diferentes isoformas. [13] [14] [15]
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000256269 - Ensembl , mayo de 2017
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- ^ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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Otras lecturas
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enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre la deficiencia de hidroximetilbilano sintasa
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P08397 ( Porfobilinógeno desaminasa) en PDBe-KB .