La hipotermia cerebral , inducida por el enfriamiento de un bebé a alrededor de 33 ° C durante tres días después del nacimiento, es un tratamiento para la encefalopatía isquémica hipóxica . Recientemente se ha demostrado que es la única intervención médica que reduce el daño cerebral y mejora las posibilidades de supervivencia de un bebé y reduce la discapacidad. La encefalopatía isquémica hipóxica tiene muchas causas y es esencialmente la reducción en el suministro de sangre u oxígeno al cerebro de un bebé antes, durante o incluso después del nacimiento. Es una de las principales causas de muerte y discapacidad, ocurre en aproximadamente 2-3 de cada 1000 nacimientos y causa alrededor del 20% de todos los casos de parálisis cerebral .
Terapia de hipotermia para la encefalopatía neonatal | |
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Especialidad | neonatólogo (pediatra) |
Usos médicos
Una revisión Cochrane de 2013 encontró que la hipotermia terapéutica es útil en bebés nacidos a término con encefalopatía. [1]
Seguimiento extendido de los participantes del ensayo
Se han realizado estudios para determinar los efectos de la hipotermia más allá de la primera infancia. Los participantes en los ensayos CoolCap , NICHD y TOBY ingresaron a programas de seguimiento extendidos. Ninguno de estos programas tiene el poder suficiente para realizar evaluaciones confiables del efecto a largo plazo de la hipotermia; sin embargo, incluso estos estudios de bajo poder estadístico brindan información importante sobre si los efectos terapéuticos del enfriamiento se mantienen más allá de los primeros dos años después del nacimiento.
El estudio de seguimiento más significativo publicado hasta ahora es la evaluación de los participantes del ensayo del NICHD a los 6-7 años. [2] De los 208 participantes del ensayo, los datos de los resultados primarios estaban disponibles para 190. De los 97 niños en el grupo de hipotermia y los 93 niños en el grupo de control , la muerte o una puntuación de CI por debajo de 70 ocurrió en 46 (47%) y 58 (62%), respectivamente ( P = 0,06); la muerte ocurrió en 27 (28%) y 41 (44%) (P = 0,04); y la muerte o discapacidad grave se produjo en 38 (41%) y 53 (60%) (P = 0,03). El estudio CoolCap recopiló datos utilizando el cuestionario WeeFim a los 7-8 años de edad, pero solo recopiló información sobre 62 (32 enfriados; 30 atención estándar) de 135 niños sobrevivientes que habían tenido una evaluación del desarrollo neurológico a los 18 meses. El estado de discapacidad a los 18 meses se asoció fuertemente con las calificaciones de WeeFIM (P <0,001), lo que sugiere que el efecto terapéutico persistió, pero no hubo un efecto significativo del tratamiento (P = 0,83). [3]
Estos resultados no fueron del todo concluyentes, ya que el efecto en el ensayo del NICHD parece estar en la mortalidad más que en la función neurológica, pero dieron una confianza considerable en que los efectos terapéuticos de la hipotermia después de la asfixia al nacer se mantienen en la infancia posterior y los resultados preliminares de la niñez de el ensayo Toby presentado en la reunión Hot Topics in Neonatology en Washington DC en diciembre de 2013 parece confirmar el beneficio persistente del tratamiento sobre la función neurológica; estos datos esperan una revisión por pares y una publicación formal y, si se confirman, proporcionarían los datos definitivos necesarios para las decisiones de políticas de salud basadas en la evidencia.
Estado actual de la evidencia
La terapia de rescate neuronal hipotérmico es un tratamiento clínico basado en la evidencia que aumenta la probabilidad de que un bebé a término gravemente lesionado sobreviva sin daño cerebral detectable a los 18 meses en aproximadamente un 50%, un efecto que parece mantenerse en la infancia posterior.
En la actualidad, los datos se refieren únicamente a los recién nacidos a término, y todos los estudios en humanos sobre el tratamiento de la hipotermia se han limitado hasta ahora a los lactantes> 36 semanas de una gestación prevista de 40 semanas. Hay más efectos secundarios potenciales en los prematuros en desarrollo con enfermedad pulmonar , y hay una protección más evidente por la hipotermia cuando se está desarrollando activamente un mayor volumen de cerebro complejo. Desde la mitad de la gestación hasta el último término, el cerebro fetal experimenta un crecimiento progresivo cada vez más complejo, primero en el cerebro medio y luego en el desarrollo de la corteza y los centros "superiores". Los efectos de la asfixia fetal en el cerebro en desarrollo de las ovejas dependen de la edad gestacional, y los fetos a término tienen menos tolerancia a la asfixia y daño máximo en la corteza en rápida expansión; mientras que los fetos antes del último tercio del desarrollo experimentan una tolerancia más extendida a la asfixia con efectos máximos en el crecimiento del cerebro medio. El modelo de asfixia de oveja fetal también sugiere una ventana de seis horas después de la asfixia en la que la hipotermia tendrá el mayor beneficio.
Queda mucho que se desconoce. El reconocimiento de los lactantes con signos externos marginales de daño por asfixia al nacer, que aún desarrollan encefalopatía isquémica hipóxica moderada, mejoraría si se encontraran marcadores biológicos o pruebas fisiológicas más confiables que predigan con precisión el riesgo de daño progresivo. Estas pruebas también podrían prevenir el tratamiento costoso e injustificado de muchos bebés. El seguimiento a largo plazo aún tiene que demostrar un beneficio persistente, pero los datos disponibles junto con un estudio de imágenes anidado en TOBY también encontraron que la reducción del daño del tejido cerebral en los bebés enfriados es alentadora. [4]
La simplicidad que atrajo a los empiristas al enfriamiento hace siglos ahora hace que el rescate neuronal hipotérmico con una selección precisa de pacientes sea una terapia potencialmente transformadora para entornos de bajos recursos donde la asfixia al nacer sigue siendo una causa importante de muerte y discapacidad. Irónicamente, esto trae de vuelta el problema de enfriar a los bebés en un ambiente donde la reanimación moderna y los cuidados intensivos no están disponibles. [5]
Mecanismos de accion
Gran parte de lo que se conoce sobre los mecanismos de neuroprotección hipotérmica se obtiene de estudios en modelos maduros y adultos. A continuación, se utilizan algunos de estos datos al intentar centrarse en el cerebro inmaduro.
Hipoxia-isquemia
Hipoxia cerebral : la isquemia da como resultado una reducción del metabolismo oxidativo cerebral, acidosis láctica cerebral y fallo del transporte iónico de la membrana celular; si se prolonga hay muerte celular necrótica . [6] [7] Aunque se produce una rápida recuperación del metabolismo energético cerebral después de una reanimación satisfactoria, algunas horas después se produce una caída secundaria de los fosfatos de alta energía cerebral acompañada de un aumento del pH intracelular , y la alteración bioquímica cerebral característica en esta etapa es una alcalosis láctica. [8] En los recién nacidos, la gravedad de esta alteración secundaria en el metabolismo cerebral se asocia con un resultado posterior anormal del desarrollo neurológico y una reducción del crecimiento de la cabeza. [9] [10]
Varios eventos biológicos adversos contribuyen a este deterioro secundario, que incluyen: liberación de aminoácidos excitadores que activan los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) y amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionato (AMPA) en las neuronas ( 30,37) y precursores oligodendrogliales, acumulación de neurotransmisores excitadores, generación de radicales reactivos de oxígeno, acumulación de calcio intracelular y disfunción mitocondrial. [11] Si bien la muerte celular necrótica es prominente en las fases inmediata y aguda de las lesiones cerebrales graves, el modo predominante de muerte durante la fase tardía de la lesión parece ser la apoptosis. [12] Los mecanismos neuroprotectores deben interactuar con estos mecanismos para tener un efecto beneficioso.
La lesión cerebral hipóxico-isquémica del recién nacido difiere de la lesión en el cerebro adulto de varias formas: la toxicidad del receptor NMDA es mucho mayor en el cerebro inmaduro. [13] Los mecanismos apoptóticos que incluyen la activación de caspasas, la translocación del factor inductor de apoptosis y la liberación de citocromo-c son mucho mayores en los inmaduros que en los adultos. [14] [15] [16] La activación inflamatoria es diferente con una menor contribución de las células polimorfonucleares [17] y un papel más prominente de IL-18 [18] mientras que la IL-1 , que es crítica en el cerebro adulto, [19 ] es menos importante. [20] El sistema antioxidante está poco desarrollado y tiene una capacidad reducida para inactivar el peróxido de hidrógeno . [21]
Acciones de hipotermia
La hipotermia leve ayuda a prevenir alteraciones del metabolismo cerebral durante y después de las agresiones cerebrales. La hipotermia disminuye la tasa metabólica cerebral de glucosa y oxígeno y reduce la pérdida de fosfatos de alta energía durante la hipoxia-isquemia [22] y durante la insuficiencia energética cerebral secundaria, [23] y reduce la alcalosis láctica cerebral retardada. [24] También se previene el aumento simultáneo del edema citotóxico y la pérdida de actividad cortical cerebral que acompaña a la insuficiencia energética secundaria. [25]
La hipotermia parece tener múltiples efectos a nivel celular después de una lesión cerebral. La hipotermia reduce el edema vasogénico, la hemorragia y la infiltración de neutrófilos tras un traumatismo. [26] Se reduce la liberación de neurotransmisores excitadores, lo que limita la acumulación de calcio intracelular. [27] [28] [29] Se reduce la producción de radicales libres, lo que protege a las células y los orgánulos celulares del daño oxidativo durante la reperfusión. [30] Además, la hipotermia leve puede reducir la activación de las cascadas de citocinas y coagulación a través de una mayor activación de las vías de señalización supresoras e inhibiendo la liberación del factor activador de plaquetas. [31]
Muchos de los efectos inducidos por la hipotermia leve pueden ayudar a reducir el número de células que sufren apoptosis. Los estudios experimentales y clínicos indican que el número de neuronas apoptóticas se reduce, la actividad de la caspasa se reduce y la translocación del citocromo c se reduce por hipotermia leve, [32] [33] y puede haber un aumento en la expresión de la proteína antiapoptótica BCl-2 . [34]
Historia
Muchos médicos a lo largo de los siglos han intentado resucitar a los bebés después del nacimiento alterando la temperatura de su cuerpo, con el objetivo fundamental de animar al bebé induciendo el inicio de la respiración. [35] Se prestó poca atención a la protección del cerebro, porque la hipoxia cerebral durante el nacimiento no se relacionó con problemas neurológicos posteriores hasta William John Little en 1861, [36] e incluso entonces esto fue controvertido; Sigmund Freud , por ejemplo, no estuvo de acuerdo, y cuando se iniciaron los estudios científicos de la hipotermia terapéutica neonatal en la década de 1950, investigadores como Bjorn Westin todavía informaron su trabajo en términos de reanimación en lugar de neuroprotección. [37] Investigadores como James Miller y Clement Smith llevaron a cabo observaciones clínicas y cuidadosos experimentos fisiológicos, [38] [39] [40] [41] pero, aunque algunos bebés fueron seguidos concienzudamente, no se preocuparon principalmente por cuestiones neurológicas a largo plazo. Salir.
Sin embargo, en la década de 1960, los médicos vieron la hipotermia después del parto como algo que debía evitarse. El problema de los bebés que no pudieron respirar al nacer se resolvió con la invención de la ventilación mecánica , por lo que cualquier beneficio que el enfriamiento pudiera tener para la reanimación ya no era necesario, y un ensayo influyente mostró que mantener calientes a los bebés pequeños y prematuros aumentaba la supervivencia. [42] Estos resultados, junto con los datos de observación [43] y experimentales [44] , convirtieron durante décadas en un artículo de fe médica que no se debe permitir que los bebés se enfríen.
En consecuencia, durante las siguientes dos décadas, los estudios de hipotermia neonatal en Europa y Estados Unidos fueron esporádicos y, a menudo, infructuosos. Comenzaba a surgir un interés en el enfriamiento para la protección del cerebro, pero la neurociencia contemporánea proporcionaba pocos conceptos útiles para guiar esta investigación y se avanzó poco. [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] Aunque a través del Telón de Acero en la Unión Soviética el enfriamiento se estaba aplicando empíricamente después de la asfixia al nacer, [52] la barrera del idioma, la política de la guerra fría y El hecho de que los rusos no llevaran a cabo ensayos controlados aleatorios contribuyó a una ignorancia casi total de este trabajo en Occidente. De hecho, un grupo de neonatólogos rusos que describió el rescate neuronal hipotérmico durante una visita a la Unidad de Neonatología en Bristol, Reino Unido, encontró poco interés. [53]
Rescate neuronal
A finales de la década de 1980, el desarrollo de un nuevo conjunto de conceptos y problemas llevó a un nuevo examen. Una nueva generación de investigadores neonatales se vio influenciada por la creciente evidencia de que podría ser posible proteger el cerebro contra los efectos de la falta de oxígeno durante el trabajo de parto. Estos investigadores sabían que el enfriamiento producía una poderosa neuroprotección intraisquémica durante la cirugía cardíaca, pero se desarrolló un nuevo concepto de rescate neuronal hipotérmico posterior a la agresión . Este cambio de pensamiento fue posible debido a al menos tres nuevas ideas importantes que se estaban desarrollando al mismo tiempo: muerte celular posisquémica retrasada; excitotoxicidad ; y apoptosis .
Muerte celular retardada
El primer cambio de paradigma que afectó a los investigadores neonatales en particular fue la idea de que si un bebé era resucitado después de una hipoxia-isquemia cerebral, había un período de tiempo antes de que las células cerebrales comenzaran a morir. Osmund Reynolds, del University College de Londres, utilizó la técnica recientemente desarrollada de espectroscopia de resonancia magnética (MRS) para demostrar que el metabolismo del cerebro infantil es normal en las horas posteriores a la asfixia del nacimiento y se deterioró solo después de un retraso marcado. [54] Robert Vannucci confirmó el efecto con una cuidadosa bioquímica, [55] y también se informó de lesiones tardías en estudios neuropatológicos. [56] [57]
La lesión cerebral tardía (llamada "falla de energía secundaria" por Reynolds) fue una nueva idea crítica. Si las células cerebrales permanecían normales durante un tiempo y se podía desentrañar el mecanismo de la muerte tardía, se abría la posibilidad de una intervención terapéutica en lo que antes parecía una situación imposible. [58]
Excitotoxicidad
El nuevo y transformador concepto de excitotoxicidad se desarrolló a partir de los experimentos seminales de John Olney [59] [60] y Brian Meldrum. [61] Demostraron que al menos parte de la muerte de las células neurales causada por la hipoxia-isquemia está mediada por la producción excesiva del neurotransmisor excitador glutamato , y que el bloqueo farmacológico del receptor de N-metil-D-aspartato podría proporcionar una buena protección contra la hipoxia. daño. Olney y Meldrum habían cambiado el paradigma, permitiendo a los investigadores pensar en el daño hipóxico-isquémico como una enfermedad tratable.
Apoptosis
Sin embargo, todavía era un misterio cómo y por qué las células desencadenadas por la hipoxia-isquemia debían morir horas o días después, particularmente cuando quedó claro que los niveles de glutamato no eran particularmente altos durante la falla de energía secundaria. La siguiente idea crítica surgió con el descubrimiento de la muerte celular programada , una nueva forma de suicidio celular. Originalmente observado como una apariencia patológica y llamado apoptosis ("caída", como de las hojas) en la década de 1970, [62] Horvitz, [63] Raff [64] y Evan [65] proporcionaron una comprensión molecular y mostraron que la apoptosis podría ser desencadenado por insultos celulares. La idea radical de que la hipoxia-isquemia desencadenó un programa de suicidio celular que podría explicar el desconcertante fenómeno de la muerte celular tardía pronto fue apoyada por datos experimentales [66] [67] y humanos, [68] y muchos investigadores creen que esto ayuda a explicar por qué el rescate neuronal funciona en el recién nacido. Sin embargo, el panorama es complejo: tanto la apoptosis como la necrosis están presentes en proporciones variables; [69] y parece haber una neurodegeneración prolongada después de una agresión. [70] Continúan las investigaciones sobre este problema.
Rescate neural neonatal
Estas ideas fluyeron a través de la comunidad de investigación perinatal, produciendo una nueva creencia de que el rescate neuronal después de la asfixia del nacimiento debería ser posible. Entre los primeros en intentar el rescate neonatal neonatal en animales se encontraban Ingmar Kjellmer y Henrik Hagberg en Gotemburgo, [71] [72] y Michael Johnston en Baltimore. [73] El potencial comenzó a atraer a otros investigadores neonatales de diversos campos para comenzar la investigación de neuroprotección, incluidos aquellos que llegaron a formar el grupo informal de investigación de hipotermia neonatal:
Peter Gluckman y Tania Gunn eran endocrinólogos de la Universidad de Auckland, Nueva Zelanda y estaban interesados en el enfriamiento por su efecto sobre la función tiroidea ; habían enfriado por primera vez un feto de oveja para estudios endocrinos en 1983. Denis Azzopardi, John Wyatt y David Edwards, entonces jóvenes investigadores que trabajaban para Reynolds, estaban usando el sofisticado enfoque MRS de Reynolds para replicar la falla de energía secundaria en lechones recién nacidos [23] y ratas inmaduras ; [74] en el laboratorio de Gluckman, Alistair Gunn y Chris Williams desarrollaron un método biofísico simple y elegante usando impedancia cerebral para hacer esencialmente lo mismo en ovejas fetales. [75] Marianne Thoresen, que estaba trabajando en la perfusión cerebral, se sintió impulsada a pensar en la neuroprotección por historias de niños que cayeron a través del hielo noruego y sufrieron ahogamientos prolongados en agua helada, pero emergieron con la función cerebral preservada.
Había muchas terapias potenciales en torno a las cuales se podría lograr un rescate neuronal, y la mayoría de estos trabajadores no pasaron inmediatamente a la hipotermia. El magnesio era un antagonista del receptor de exccitoxina atractivo y simple que protegía las células en cultivo: el grupo de Reynolds lo probó en su modelo de lechones sin éxito. [76] Gluckman y Gunn empezaron por mirar sin éxito la flunarizina , un inhibidor de la entrada de calcio. [77] Edwards eligió la inhibición de la óxido nítrico sintasa, que también fue un fracaso. [78] Gluckman tuvo éxito con sus estudios innovadores de IGF-1 , pero no pudo traducir esto inmediatamente a la práctica clínica. [79]
Dispositivos para proporcionar hipotermia terapéutica
Tecotherm
Criticool
Miracradle: un dispositivo de bajo costo diseñado en el Christian Medical College, Vellore en India
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