El modulador esencial NF-kappa-B ( NEMO ) también conocido como inhibidor de la subunidad gamma de la quinasa kappa-B del factor nuclear (IKK-γ) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen IKBKG . NEMO es una subunidad del complejo quinasa IκB que activa NF-κB . [5] El gen humano de IKBKG se encuentra en el cromosoma Xq28. [6] Se han encontrado múltiples variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen.
IKBKG | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | IKBKG , AMCBX1, FIP-3, FIP3, Fip3p, IKK-gamma, IMD33, IP, IP1, IP2, IPD2, NEMO, ZC2HC9, IKKAP1, IKKG, inhibidor del potenciador del gen del polipéptido ligero kappa en células B, quinasa gamma, inhibidor de la subunidad gamma de la quinasa kappa B del factor nuclear, EDAID1, inhibidor de la subunidad gamma reguladora de la quinasa kappa B del factor nuclear | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 300248 MGI : 1338074 HomoloGene : 2698 GeneCards : IKBKG | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Chr X: 154,54 - 154,57 Mb | Cr X: 74,39 - 74,45 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Función
NEMO (IKK-γ) es la subunidad reguladora del complejo inhibidor de IκB quinasa (IKK), que activa NF-κB dando como resultado la activación de genes implicados en la inflamación, inmunidad, supervivencia celular y otras vías.
Significación clínica
Las mutaciones en el gen IKBKG dan como resultado incontinencia pigmentaria , [7] displasia ectodérmica hipohidrótica , [8] y varios otros tipos de inmunodeficiencias.
Incontinentia Pigmenti (IP) es una enfermedad dominante ligada al cromosoma X causada por una mutación en el gen IKBKG. Dado que IKBKG ayuda a activar NF-κB, que protege a las células contra la apoptosis inducida por TNF-alfa , la falta de IKBKG (y, por lo tanto, la falta de NF-κB activo) hace que las células sean más propensas a la apoptosis.
Además, se ha demostrado que NEMO desempeña un papel en la preeclampsia y puede ofrecer información sobre la etiología genética de esta afección. Se encontró un mayor nivel de expresión del gen NEMO en la sangre de mujeres embarazadas con preeclampsia y sus hijos. [9] Sin embargo, una disminución de los niveles de ARNm de NEMO total y las transcripciones 1A, 1B y 1C en placentas derivadas de mujeres preeclámpticas puede ser la razón principal de la apoptosis intensificada. [9] La secuenciación de Sanger ha indicado dos variaciones distintas en la región 3 'UTR del gen NEMO en mujeres preeclámpticas (IKBKG: c. * 368C> A e IKBKG: c. * 402C> T). [10] La aparición de un genotipo TT materno y un genotipo TT en la hija o el alelo T en el hijo aumenta el riesgo de preeclampsia en 2,59 veces. La configuración de esos genotipos maternos y fetales (madre TT / hija TT o madre TT / hijo T) también está asociada con el nivel de expresión del gen NEMO. [10]
El síndrome de deficiencia de NEMO es una condición genética rara relacionada con una falla en IKBKG. Afecta principalmente a los hombres y tiene una serie de síntomas y pronósticos muy variables. [11]
Como objetivo de las drogas
Se ha diseñado un fármaco llamado NEMO Binding Domain (NBD) para inhibir la activación de NF-κB . [12] NBD es un péptido que actúa uniéndose a la subunidad reguladora NEMO (IKK-γ) evitando así que se una a las subunidades IKK-α e IKK-β y activando el complejo IKK. En ausencia de la subunidad reguladora IKK-γ, el complejo IKK está inactivo, lo que evita la cascada de transducción de señales aguas abajo que conduce a la activación de NF-κB. La unión de IKK-γ a las subunidades IKK-α e IKK-β activa el complejo IKK que conduce a la fosforilación de la quinasa IκB , IκBα y la liberación de los dímeros p105 y RELA de NF-κB para translocar al núcleo y activar la transcripción de NF-κB sensible genes . En presencia del péptido NBD, el complejo IKK permanece inactivo e IκBα secuestra dímeros NF-κB en el citoplasma que inhiben la transcripción de genes que responden a NF-κB. Mientras que los fármacos inhibidores de NF-κB han sido previamente atractivos para enfermedades como la inflamación crónica y la diabetes , se ha demostrado que cánceres específicos tienen actividad constitutiva de NF-κB. [13] Se ha demostrado que el linfoma avanzado de células B (ABC), un subtipo de linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) tiene una actividad de NF-κB fundamental y regulada al alza . [13] El linfoma ABC también tiene la tasa de supervivencia más baja en comparación con los subtipos de LDCBG, linfoma tipo 3 no definido y similar a células B del centro germinal , lo que destaca la gran necesidad clínica de definir objetivos para la terapia del cáncer. [13] En particular, el péptido NBD se dirige a la vía de activación de NF-κB inducida por la inflamación, evitando las funciones protectoras de la actividad de NF-κB basal, lo que permite un mayor valor terapéutico y menos efectos secundarios no deseados.
El péptido NBD se diseñó identificando la secuencia de unión de aminoácidos en IKK-α e IKK-β a la que se une NEMO. [12] Una pequeña región en el carboxilo terminal de IKK-α (L738-L743) e IKK-β (L737-L742) es esencial para una interacción estable con NEMO y para el ensamblaje del complejo IKK activo. En lo sucesivo, esta región se denomina dominio de unión NEMO (NBD). El péptido NBD consiste en la región de T735 a E745 de la subunidad IKK-β fusionada con una secuencia derivada del homeodominio de Antennapedia que media la translocación de la membrana . Además, se ha demostrado que el péptido NBD de tipo salvaje inhibe de forma dependiente de la dosis la interacción de IKKB con NEMO en comparación con los controles mutantes . [12] Además, la activación de NF-κB se suprimió en las células HeLa después de la incubación con péptidos de tipo salvaje NBD. [12] Además, para comprender mejor la eficacia potencial del péptido NBD en la supresión de la inflamación, se probó el péptido NBD en modelos de ratón con artritis reumatoide inducida por colágeno . En particular, la actividad aberrante de NF-κB está fuertemente asociada con muchos aspectos de la patología de la artritis reumatoide. Los ratones inyectados con péptido NBD de tipo salvaje mostraron solo signos visuales leves de hinchazón de las patas y las articulaciones, mientras que los ratones inyectados con PBS o péptidos de control NBD mutantes desarrollaron una inflamación articular grave. [14] Además, el análisis del número de osteoclastos presentes en las articulaciones de artríticos reumatoides mostró ser más prevalente en ratones tratados con PBS o el péptido NBD mutante en comparación con el péptido de tipo salvaje NBD. [14] Es notable que a lo largo de los estudios del modelo de ratón no se observó toxicidad o letalidad ni daño a los riñones o al hígado.
A pesar del potencial del péptido NBD como fármaco inhibidor de NF-κB viable, surgen desventajas debido a su forma peptídica. Los péptidos como fármacos carecen de permeabilidad de la membrana, son poco viables por vía oral y, en general, tienen una estabilidad metabólica más baja que los fármacos de moléculas pequeñas . [15] Por lo tanto, el péptido NBD no puede ser un compuesto disponible por vía oral y debe administrarse por vía intravenosa o mediante inyección intraperitoneal .
Interacciones
Se ha demostrado que IKBKG interactúa con:
- BCL10 , [16]
- CDC37 , [17] [18]
- CHUK [18] [19] [20] [21] y
- IKK2 , [18] [20] [21] [22] [23]
- IRAK1 , [24] [25]
- NCOA3 , [23]
- PPM1B , [26]
- TANQUE , [22]
- TNFAIP3 , [27]
- TRAF3IP2 , [28] [29] y
- TRAF6 . [25] [30]
Referencias
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enlaces externos
- IKBKG + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Entrada de GeneReviews / NIH / NCBI / UW sobre Incontinentia Pigmenti
- OMIM IKBKG
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre la descripción general de la anoftalmia / microftalmia