El dominio de homología Src 2 (SH2) que contiene polifosfato de inositol 5-fosfatasa 1 (SHIP1) es una enzima con actividad de fosfatasa . SHIP1 está estructurado por múltiples dominios y está codificado por el gen INPP5D en humanos. [5] [6] [7] SHIP1 se expresa predominantemente en células hematopoyéticas [8] pero también, por ejemplo, en osteoblastos [9] y células endoteliales . [10] Esta fosfatasa es importante para la regulación de la activación celular. No solo catalítico sino también adaptadoractividades de esta proteína están involucradas en este proceso. Su movimiento desde el citosol a la membrana citoplasmática , donde predominantemente realiza su función, está mediado por la fosforilación de tirosina de las cadenas intracelulares de los receptores de superficie celular a los que se une SHIP1. La regulación insuficiente de SHIP1 conduce a diferentes patologías . [11]
SHIP1 es una proteína grande de 145 kDa y miembro de la familia de inositol polifosfato-5-fosfatasa (INPP5). Se han caracterizado variantes de empalme transcripcional alternativas que codifican diferentes isoformas . [7]
En el extremo N de la proteína se forma el dominio SH2 . Este dominio es importante para la interacción de SHIP1 con las cadenas de proteínas fosforiladas a las que se une SHIP1. El dominio de fosfatasa altamente conservado se encuentra en la parte central de la proteína. Este dominio catalítico está flanqueado en el lado N-terminal por el dominio similar a PH que se une al fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PI(3,4,5)P 3 ) y se superpone en el extremo C-terminal con el C2 dominio que se une al fosfatidilinositol-3,4-bisfosfato (PI(4, 5)P 2 ). La cola C no está estructurada, pero contiene una región rica en prolina que forma el motivo para unirse al dominio SH3 .y también contiene una secuencia que contiene tirosina 915 (Y915) y tirosina 1022 (Y1022) (en células humanas) que es típica para la interacción con el dominio de unión a fosfotirosina (dominio PTB).
La actividad de fosfatasa de SHIP1 puede regularse alostéricamente mediante la fosforilación del dominio catalítico en la serina 440 (Ser440), esta fosforilación está mediada por la proteína quinasa A (PKA) dependiente de cAMP. [12] La segunda regulación alostérica está mediada por la unión de PI(3,4)P 2 al dominio C2. [13] Además, la unión del dominio PDB al extremo C de SHIP1 está regulada por la fosforilación de Y915 e Y1022. [14]
En la membrana plasmática, la proteína hidroliza el fosfato 5' de fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato e inositol-1,3,4,5-tetrakisfosfato , lo que influye en la unión de muchas proteínas a la membrana citoplasmática, lo que afecta a múltiples vías de señalización . Para acceder al sustrato que se encuentra en la membrana citoplasmática, SHIP1 se mueve desde el citosol hasta la membrana plasmática. Este movimiento está mediado por la unión de su dominio SH2 a las cadenas intracelulares fosforiladas de los receptores de la superficie celular. La unión de SHIP1 a los motivos de inhibición basados en tirosina del inmunorreceptor fosforilado (ITIM) de FcγRIIB inhibe la activación de las células B, incluido el Ca2+ afluencia. [15] SHIP1 también puede interactuar con otros receptores inhibidores y contribuir a la señalización negativa. [16] [17] En general, la proteína funciona como un regulador negativo de la proliferación y supervivencia celular. Sin embargo, SHIP1 también puede unirse a motivos de activación basados en tirosina de inmunorreceptores parcialmente fosforilados (ITAM) de algunos receptores de la superficie celular, por ejemplo , el receptor de células T (TCR) [18] y CD79 a/b. [19] SHIP1 no se une solo a las cadenas intracelulares del receptor de la superficie celular. Su dominio SH2 también puede interactuar con proteínas citoplasmáticas fosforiladas, como SHC1 [20] y DOK1. [21]
La regulación de la señalización por SHIP1 no depende únicamente de su actividad catalítica. SHIP1 también puede afectar las vías de señalización celular independientemente de su actividad catalítica al servir como puente para otras proteínas, regulando así las interacciones proteína-proteína .