Enzimología biodinámica
Errores innatos del metabolismo | |
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Especialidad | Genética Médica |
La Enzimología Biodinámica potencia -en este momento histórico en el que la ciencia se centra en la "ómica" (genómica, transcriptómica, proteómica, lipidómica, etc.) - el papel metabólico central de las enzimas, los verdaderos trabajadores de cuyo trabajo silencioso e incansable depende el bien- siendo de todas las células y, cuando opera de forma anormal, sigue el desencadenante de procesos reactivos o degenerativos capaces de comprometer la calidad y / o duración de cualquier organismo.
Los nucleótidos (estructura del ADN) constan de tres grupos característicos: una base de nitrógeno, un pentangulo y un grupo fosfórico.
Estos componentes son sintetizados por enzimas con el consiguiente ensamblaje de nucleótidos por ARNm (ácido ribonucleico).
Los errores congénitos del metabolismo o enzimopatía, f ORM una gran clase de enfermedades genéticas que implican congénitas trastornos del metabolismo . [1] La mayoría se debe a defectos de genes únicos que codifican enzimas que facilitan la conversión de varias sustancias ( sustratos ) en otras ( productos ). En la mayoría de los trastornos, surgen problemas debido a la acumulación de sustancias que son tóxicas o interfieren con la función normal, o por los efectos de la capacidad reducida para sintetizar compuestos esenciales. Los errores innatos del metabolismo ahora se denominan a menudo enfermedades metabólicas congénitas o trastornos metabólicos hereditarios . [2] El término errores innatos del metabolismo fue acuñado por un médico británico, Archibald Garrod (1857-1936), en 1908. Es conocido por su trabajo que prefiguraba la hipótesis de "un gen-una enzima" , basada en sus estudios sobre la naturaleza y herencia de la alcaptonuria . Su texto fundamental, Errores innatos del metabolismo se publicó en 1923. [3]
Superando el dogma de la biología
El estudio en profundidad de la biología y las ramas relacionadas con ella se centra ahora en el uso de conceptos predefinidos y bien establecidos. El mismo dogma de la biología afirma que la vida comienza a partir del ADN y, por lo tanto, no tiene en cuenta lo que sucedió antes. De hecho, el ADN es producto de una serie de reacciones químicas que parten del átomo y que se prolongan gracias a la ayuda de las enzimas. Desde este punto de vista debemos enfocar el estudio del sujeto partiendo de los principales elementos de la vida y no por el ADN, siendo este un producto derivado.
El enfoque enzimático
Las enzimas son macromoléculas proteínicas en las que la estructura es un depósito de "recuerdos", interactivos con sustratos específicos . El estudio inicial sobre enzimas asumió el sitio activo de la enzima como una estructura rígida y la adaptación de un sustrato en el sitio activo más o menos como una llave en la cerradura. Esta primera idea fue sugerida por primera vez en 1894 por el bioquímico alemán Emil Fischer.
En un modelo estructurado de esta manera, o según la versión "llave y cerradura", era posible adivinar cómo las enzimas eran específicas y coordinadas entre ellas. Una visión más útil de la interacción enzima-sustrato se deriva del modelo de adaptación inducida. Este modelo asume que el enlace inicial de la molécula de sustrato al sitio activo distorsionará tanto la enzima como el sustrato, estabilizando la molécula de este último en su estado de transición y haciendo así el enlace más susceptible al ataque catalítico.
El papel de las enzimas
Las enzimas son catalizadores biológicos que permiten acelerar las reacciones químicas, o la velocidad con la que se producen. En todos los sistemas vivos la finalidad de los procesos producidos por las enzimas es alcanzar el equilibrio de un sistema energético que en este caso hace las células y luego a los órganos referenciados del cuerpo. De hecho, las enzimas permiten la consecución de un determinado orden (sistema definido de entalpía que contrasta desorden no armonioso cuando hablamos, de lo contrario: entropía .
Para tener una idea de cuántas enzimas están presentes en el cuerpo humano, simplemente piense que alrededor del 80% de las proteínas presentes en el cuerpo humano son enzimas. Como resultado, las reacciones intracelulares que tienen lugar en las células son, en su mayoría, facilitadas y, por lo tanto, aceleradas por las enzimas.
La conformación cuaternaria de las proteínas
La disposición de proteínas y subunidades de proteínas en complejos tridimensionales constituye la denominada estructura cuaternaria; Las integraciones entre subunidades se estabilizan e impulsan las mismas fuerzas que estabilizan la estructura terciaria, lo que puede atribuirse a interacciones múltiples no covalentes. La primera proteína oligomérica que se sometió a análisis de rayos X fue la hemoglobina que contiene cuatro cadenas polipeptídicas EME, en las que los átomos de hierro se encuentran en estado ferroso; La parte proteica, denominada globina, consta de dos cadenas (cada una de 141 residuos) y de dos cadenas (cada una de 146 residuos) y no se refieren en este caso a las estructuras secundarias de las proteínas.
La molécula de hemoglobina es casi esférica, con un diámetro de aproximadamente 5,5 nm; Las cadenas contienen varios segmentos propulsores separados por pliegues y su estructura terciaria es muy similar a la de la proteína mioglobina monomérica. La forma de envolver y plegar una cadena polipeptídica es larga y obviamente complicada y los principios que impulsan este proceso aún no se han identificado en detalle; La mayoría de las proteínas caen espontáneamente en su conformación correcta, este comportamiento confirma que todos los datos concernientes a la conformación deben estar contenidos en la misma secuencia de aminoácidos.
Uno de los factores más importantes que rigen la forma de plegar un polipéptido radica en la distribución de sus cadenas laterales polares y no polares; Mientras que la proteína se sintetiza, sus diversas cadenas laterales hidrófobas tienden a segregarse dentro de la molécula, al mismo tiempo, todas las cadenas laterales polares tienden a disponerse cerca de la porción externa de la molécula de proteína, donde pueden interactuar con el agua y otras sustancias. grupos polares.
Siendo polares los mismos enlaces peptídicos, estos tienden a interactuar con las cadenas laterales polares entre sí a través de enlaces de hidrógeno; Casi todos los residuos de característica polar situados en profundidad dentro de la proteína se acoplan de esta forma.
La importancia de las enzimas en el diagnóstico
Debido a que la medida de una actividad enzimática es útil para un diagnóstico clínico de rutina, se deben cumplir las siguientes condiciones.
1. La enzima debe estar presente en la sangre, en la orina o en otros fluidos tisulares que se puedan encontrar fácilmente. Las biopsias textiles no deben practicarse de forma rutinaria, sino solo en los casos en que el valor diagnóstico sea particularmente importante.
2. La enzima debe poder dosificarse fácilmente y es incluso mejor si el método puede automatizarse.
3. Las diferencias cuantitativas entre las actividades enzimáticas de sujetos normales y enfermos deben ser significativas y debe existir una buena correlación entre los niveles de actividad enzimática y el estado patológico.
4. También es aconsejable que la enzima sea lo suficientemente estable para permitir la conservación de la muestra al menos durante períodos de tiempo limitados.
El suero es el líquido en el que se realizan la mayoría de los análisis. La orina solo se puede utilizar para algunas enzimas secretadas por los riñones. Los glóbulos rojos y los glóbulos blancos, a pesar de su disponibilidad, hasta el día de hoy no se utilizan mucho en el diagnóstico.
Las enzimas en el suero se pueden dividir en dos categorías: (i) enzimas plasmáticas específicas y (ii) enzimas plasmáticas no específicas.
- La primera categoría incluye aquellas enzimas que realizan una actividad plasmática, como las enzimas implicadas en la coagulación sanguínea, en la activación del complemento y en el metabolismo de las lipoproteínas.
- La segunda categoría incluye aquellas enzimas que no realizan funciones fisiológicas en el plasma; Enzimas para las que pueden faltar tanto los cofactores como los sustratos. En esta categoría se incluyen las enzimas secretadas por los tejidos: amilasa, lipasa, fosfatasa y otras enzimas asociadas al metabolismo celular, cuya presencia en un suero normal en baja cantidad puede atribuirse a la reposición celular normal del tejido con la consiguiente liberación del contenido enzimático. .
La dosificación enzimática para fines de diagnóstico se justifica por el hecho de que si el tejido se daña o produce una cantidad excesiva de enzimas intracelulares, habrá un aumento de las actividades enzimáticas relacionadas en el suero.
Para algunas enzimas, el gradiente de concentración entre el interior de la membrana celular y el líquido extracelular es muy alto (del orden de 10³ o incluso mayor) por lo que a un daño mínimo del tejido corresponde un aumento considerable de algunas enzimas séricas.
Varios estudios del científico italiano Ferorelli P. han determinado y desarrollado una nueva técnica, mediante componentes (sustratos) obtenidos a partir de la transformación de enzimas genéticas específicas, esto lleva a todas las enzimas endógenas a modular reacciones de manera consistente con los principios de la termodinámica. Especies mejoradas en condiciones patológicas algunos tejidos pueden inflamarse o estar a punto de llegar a necrosis, en este caso tendrás la liberación completa de enzimas por parte de la célula muerta.
En cualquier caso, la distribución de las enzimas que se encuentran en el suero también puede no reflejar la del tejido original, ya que las enzimas pueden estar inactivas con diferente velocidad. Puede suceder que la inflamación de un tejido lleve a una variación de la permeabilidad celular como para provocar la liberación de enzimas citosol y no las pertenecientes a los orgánulos, como la glutamato deshidrogenasa, presente en alta concentración en la matriz mitocondrial, que es solo se libera cuando la distribución celular está casi completa.
Las enzimas liberadas en el suero se eliminan con bastante rapidez con un mecanismo que aún no se ha aclarado por completo; Pueden ser fenómenos de inactivación y degradación que tienen lugar en el suero o incluso una eliminación del riñón.
Para estudiar el destino de las enzimas en el suero se realizaron experimentos inyectando por vía intravenosa en conejos lactato deshidrogenasa (LDH-5) marcados con 125. Los resultados obtenidos sugieren que la LDH- se desnaturaliza en el plasma y los productos se excretan en los tenues intestino donde se degradan aún más para ser reabsorbidos, como aminoácidos o péptidos pequeños, en la circulación sanguínea.
La eliminación rápida de la mayoría de las enzimas significa que seguir la presencia de una enzima determinada en el suero de un paciente proporciona una imagen actualizada del daño tisular. De ello se deduce que la dosificación de enzimas en suero es útil no solo para un diagnóstico inicial sino también para seguir la tendencia de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.
Idealmente, para fines de diagnóstico, sería deseable analizar tejidos específicos que permitieran identificar el tejido del que provienen; Pero las enzimas son relativamente pocas, aunque algunas son más abundantes en los tejidos particulados, ya que tiene lugar para la fosfatasa ácida en la próstata o la acetilcolinesterasa en los eritrocitos. Aunque no es una actividad enzimática particular para un tejido específico, pueden existir isoenzimas que tengan una distribución diferente en varios tejidos.
El caso más estudiado es el de la deshidrogenasa lactato. La enzima consta de cuatro subunidades. Hay dos tipos de subunidades que, al combinarse de diversas formas, dan lugar a cinco formas diferentes de lactato deshidrogenasa ɑ1ß, ɑ2ß, ß3, ɑß4 y ß5.
Estas cinco formas, separables electroforéticamente, se distribuyen de manera diferente en los tejidos (figura 1). De esta forma, aunque a través de la dosificación de la actividad de la deshidrogenasa lactasa presente en el suero no es posible volver al tejido original, la identificación puede ser posible si la distribución isoenzimática se determina por electroforesis. También para otras enzimas en el suero conocemos múltiples formas, como fosfatasa alcalina, amilasa, creatina quinasa, ceruloplasmina, glucosa 6-fosfato deshidrogenasa y aspartatransferasa, pero ninguna de estas isoenzimas se caracterizó bien como lactato deshidrogenasa.
Algunas de estas isoenzimas se pueden identificar con métodos distintos a la movilidad electroforética, como la especificidad (Figura 1). Hoy es posible, en algunos casos, distinguir las isoenzimas, hacer uso de anticuerpos monoclonales. Este método se ha aplicado para reconocer las diferentes isoenzimas de la fosfo fruttoquinasa humana y para identificar cuál era la forma ausente en las deficiencias hereditarias de la fosfo fruttoquinasa.
Los anticuerpos monoclonales contra isoenzimas específicas se utilizarán en el futuro para identificar y cuantificar las isoenzimas utilizadas como marcadores tumorales, como la fosfatasa ácida en la próstata, la fosfatasa alcalina de la placenta y la transferencia terminal de desoxinucleótidos.
En muchos casos, cuando se utilizan dosis de actividad enzimática con fines de diagnóstico, se prueba más de una actividad enzimática para una evaluación correcta. Las enfermedades hepáticas y cardíacas representan los dos casos en los que el análisis enzimático fue particularmente útil y se utiliza más ampliamente. Cabe señalar que las dosis de actividad enzimática no son suficientes para realizar un diagnóstico sino que deben evaluarse junto con la clínica y otro tipo de evidencias, como el electrocardiograma, en el caso de daño cardíaco. El aumento de actividades en algunos sueros es un fenómeno común en las neoplasias, aunque ninguna enzima es específica del cáncer y, hasta ahora, ninguna dosis detectada ha sido útil para un diagnóstico precoz de tumores.
Las representaciones isoenzimáticas, además de darnos indicaciones sobre el origen del tejido, también son útiles en medicina legal. Dado que numerosas enzimas del suero y de los glóbulos rojos están presentes en diferentes formas isoenzimáticas, la distribución particular en una muestra de sangre puede ayudar a identificar su origen.
Las representaciones isoenzimáticas que normalmente utiliza el Laboratorio Científico de la Policía Metropolitana son las de adenosina desaminasa, adenilada quinasa, carbonato deshidratado, fosfatasa ácida, extrerasia, fosfo-glucomutasi, aminopeptidasa y lactilglutionione Liasi.
Clasificación
Tradicionalmente, las enfermedades metabólicas hereditarias se clasificaron como trastornos del metabolismo de carbohidratos , metabolismo de aminoácidos, metabolismo de ácidos orgánicos o enfermedades de almacenamiento lisosómico . En las últimas décadas, se han descubierto cientos de nuevos trastornos hereditarios del metabolismo y las categorías han proliferado. A continuación se presentan algunas de las principales clases de enfermedades metabólicas congénitas, con ejemplos destacados de cada clase. Muchos otros no entran en estas categorías. [ cita requerida ]
- Trastornos del metabolismo de los carbohidratos.
- Trastornos del metabolismo de los aminoácidos [5]
- Trastorno del ciclo de la urea o defectos del ciclo de la urea
- Trastornos del metabolismo de los ácidos orgánicos ( acidurias orgánicas )
- Trastornos de la oxidación de ácidos grasos y del metabolismo mitocondrial
- Trastornos del metabolismo de las porfirinas
- Trastornos del metabolismo de las purinas o pirimidinas
- Trastornos del metabolismo de los esteroides
- hiperplasia suprarrenal congénita lipoide
- hiperplasia suprarrenal congénita
- Trastornos de la función mitocondrial
- Síndrome de Kearns-Sayre
- Trastornos de la función peroxisomal
- Síndrome de Zellweger
- Trastornos por almacenamiento lisosómico [6]
- Enfermedad de Gaucher
- Enfermedad de Niemann-Pick
Signos y síntomas
Debido a la enorme cantidad de estas enfermedades, la amplia gama de sistemas afectados gravemente, casi todas las "quejas que se presentan" a un proveedor de atención médica pueden tener una enfermedad metabólica congénita como posible causa, especialmente en la niñez y la adolescencia. Los siguientes son ejemplos de posibles manifestaciones que afectan a cada uno de los principales sistemas de órganos.
- Falta de crecimiento , falta de crecimiento, pérdida de peso.
- Genitales ambiguos , pubertad retrasada , pubertad precoz
- Retraso en el desarrollo , convulsiones , demencia , encefalopatía , accidente cerebrovascular
- Sordera , ceguera , dolor agnosia
- Piel erupción cutánea , anormal pigmentación , carente de pigmentación, crecimiento excesivo de vello , masas o protuberancias
- Anomalías dentales
- Inmunodeficiencia , bajo recuento de plaquetas , recuento bajo de glóbulos rojos , bazo agrandado , agrandamiento de los ganglios linfáticos
- Muchas formas de cáncer
- Vómitos recurrentes , diarrea , dolor abdominal.
- Micción excesiva , insuficiencia renal , deshidratación , edema
- Presión arterial baja , insuficiencia cardíaca , agrandamiento del corazón , hipertensión , infarto de miocardio
- Agrandamiento del hígado , ictericia , insuficiencia hepática
- Rasgos faciales inusuales, malformaciones congénitas.
- Respiración excesiva ( hiperventilación ), insuficiencia respiratoria
- Comportamiento anormal, depresión , psicosis.
- Dolor en las articulaciones, debilidad muscular , calambres.
- Hipotiroidismo , insuficiencia suprarrenal , hipogonadismo , diabetes mellitus
Diagnóstico
Actualmente, se pueden detectar docenas de enfermedades metabólicas congénitas mediante pruebas de detección de recién nacidos , especialmente las pruebas ampliadas que utilizan espectrometría de masas. Esta es una forma cada vez más común de realizar el diagnóstico y, a veces, da como resultado un tratamiento más temprano y un mejor resultado. Existe una tecnología revolucionaria basada en la cromatografía de gases y la espectrometría de masas con un sistema de análisis integrado, que ahora ha hecho posible evaluar a un recién nacido para detectar trastornos metabólicos genéticos de más de 100 mm.
Debido a la multiplicidad de afecciones, se utilizan muchas pruebas de diagnóstico diferentes para la detección. Un resultado anormal suele ir seguido de una "prueba definitiva" posterior para confirmar el diagnóstico sospechoso.
Pruebas de detección habituales utilizadas en los últimos sesenta años:
- Prueba de cloruro férrico (detecta metabolitos anormales en la orina)
- Cromatografía en papel con ninhidrina (detecta patrones anormales de aminoácidos )
- Prueba de Guthrie (detecta cantidades excesivas de aminoácidos específicos en la sangre) La mancha de sangre seca se puede utilizar para pruebas multianalito mediante espectrometría de masas en tándem (MS / MS). Esto dio una indicación de un trastorno. Lo mismo debe confirmarse mediante ensayos enzimáticos, IEX-Ninhidrina, GC / MS o pruebas de ADN.
- Medición cuantitativa de aminoácidos en plasma y orina.
- IEX: cromatografía de iones líquidos de derivatización posterior a la columna de ninhidrina (detecta patrones de aminoácidos anormales y análisis cuantitativo)
- Análisis de ácidos orgánicos en orina por cromatografía de gases-espectrometría de masas
- Análisis de acilcarnitina en plasma por espectrometría de masas
- Análisis de purinas y pirimidinas en orina por cromatografía de gases-espectrometría de masas
Pruebas de diagnóstico específicas (o detección focalizada para un pequeño conjunto de trastornos):
- Biopsia de tejido : hígado , músculo , cerebro , médula ósea
- Biopsia de piel y cultivo de fibroblastos para pruebas enzimáticas específicas.
- Pruebas de ADN específicas
Una revisión de 2015 informó que incluso con todas estas pruebas de diagnóstico, hay casos en los que "las pruebas bioquímicas, la secuenciación de genes y las pruebas enzimáticas no pueden confirmar ni descartar un IEM, por lo que es necesario confiar en el curso clínico del paciente". [7]
Tratamiento
A mediados del siglo XX, el tratamiento principal para algunos de los trastornos de los aminoácidos era la restricción de proteínas en la dieta y todos los demás cuidados eran simplemente el manejo de las complicaciones. En los últimos veinte años, el reemplazo de enzimas, la terapia génica y el trasplante de órganos se han vuelto disponibles y beneficiosos para muchos trastornos previamente intratables. Algunas de las terapias más comunes o prometedoras se enumeran:
- Restricción dietética
- Por ejemplo, la reducción de las proteínas de la dieta sigue siendo un pilar del tratamiento de la fenilcetonuria y otros trastornos de los aminoácidos.
- Suplementación o reemplazo dietético
- Por ejemplo, la ingestión oral de almidón de maíz varias veces al día ayuda a evitar que las personas con enfermedades por almacenamiento de glucógeno se vuelvan hipoglucémicas graves .
- Vitaminas
- Por ejemplo, la suplementación con tiamina beneficia a varios tipos de trastornos que causan acidosis láctica .
- Metabolitos intermedios, compuestos o fármacos que facilitan o retardan vías metabólicas específicas.
- Diálisis
- Reemplazo enzimático, por ejemplo, ácido alfa glucosidasa para la enfermedad de Pompe
- Terapia de genes
- Trasplante de médula ósea o de órganos
- Tratamiento de síntomas y complicaciones.
- Diagnóstico prenatal
Epidemiología
En un estudio realizado en la Columbia Británica , se estimó que la incidencia global de errores innatos del metabolismo era de 40 por 100.000 nacidos vivos o 1 de cada 2.500 nacimientos [8], lo que representa en general más de aproximadamente el 15% de los trastornos de un solo gen en la población. [8] Mientras que un estudio mexicano estableció una incidencia general de 3.4: 1000 recién nacidos vivos y una detección de portadores de 6.8: 1000 NBS [6]
Tipo de error innato | Incidencia | |
---|---|---|
Enfermedad que involucra aminoácidos (p. Ej., PKU ), ácidos orgánicos, acidosis láctica primaria, galactosemia o una enfermedad del ciclo de la urea | 24 por 100 000 nacimientos [8] | 1 en 4.200 [8] |
Enfermedad por almacenamiento lisosómico | 8 por 100 000 nacimientos [8] | 1 en 12.500 [8] |
Trastorno peroxisomal | ~ 3 a 4 por 100 000 de nacimientos [8] | ~ 1 en 30.000 [8] |
Enfermedad mitocondrial basada en cadenas respiratorias | ~ 3 por 100 000 nacimientos [8] | 1 en 33.000 [8] |
Enfermedad por almacenamiento de glucógeno | 2,3 por 100 000 nacimientos [8] | 1 en 43.000 [8] |
Bibliografía
- (IT) Nicholas C. Price, Lewis Stevens, Principi di enzimologia, Antonio Delfino Editore, 1996, ISBN 887287100X.
- (IT) Fernando Mazzucato, Andrea Giovagnoni, Manuale di tecnica, metodologia e anatomia radiografica tradizionali, Piccin, 2018.
Referencias
- ^ "Errores innatos del metabolismo: Enciclopedia médica MedlinePlus" . medlineplus.gov . Consultado el 27 de febrero de 2017 .
- ^ "Trastornos metabólicos hereditarios: síntomas y causas" . Mayo Clinic .
- ^ Archibald Garrod. 1923. Errores innatos del metabolismo en el sitio de Electronic Scholarly Publishing.
- ^ Cantú-Reyna, C .; Santos-Guzmán, J .; Cruz-Camino, H .; Vázquez Cantú, DL; Góngora-Cortéz, JJ; Gutiérrez-Castillo, A. (4 de febrero de 2019). "Incidencia de deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en una población hispana". Revista de Medicina Neonatal-Perinatal . 12 (2): 203–207. doi : 10.3233 / NPM-1831 . PMID 30741698 .
- ^ Zea-Rey, Alexandra V .; Cruz-Camino, Héctor; Vázquez-Cantú, Diana L .; Gutiérrez-García, Valeria M .; Santos-Guzmán, Jesús; Cantú-Reyna, Consuelo (27 de noviembre de 2017). "La incidencia de tirosinemia neonatal transitoria en una población mexicana" . Revista de errores innatos del metabolismo y detección . 5 : 232640981774423. doi : 10.1177 / 2326409817744230 .
- ^ a b Navarrete-Martínez, Juana Inés; Limón-Rojas, Ana Elena; Gaytán-García, María de Jesús; Reyna-Figueroa, Jesús; Wakida-Kusunoki, Guillermo; Delgado-Calvillo, Ma. del Rocío; Cantú-Reyna, Consuelo; Cruz-Camino, Héctor; Cervantes-Barragán, David Eduardo (mayo de 2017). "Cribado neonatal de seis trastornos por almacenamiento lisosómico en una cohorte de pacientes mexicanos: hallazgos a tres años de un programa de cribado en un sistema de salud mexicano cerrado". Genética molecular y metabolismo . 121 (1): 16-21. doi : 10.1016 / j.ymgme.2017.03.001 . PMID 28302345 .
- ^ Vernon, Hilary (junio de 2015). "Errores innatos del metabolismo: avances en diagnóstico y terapia" . JAMA Pediatrics . 169 (8): 778–82. doi : 10.1001 / jamapediatrics.2015.0754 . PMID 26075348 .
- ^ a b c d e f g h yo j k l Applegarth DA, Toone JR, Lowry RB (enero de 2000). "Incidencia de errores innatos del metabolismo en Columbia Británica, 1969-1996" . Pediatría . 105 (1): e10. doi : 10.1542 / peds.105.1.e10 . PMID 10617747 .
enlaces externos
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Recursos externos |
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- Los Institutos Nacionales de Salud ofrecen la oficina de enfermedades raras , referencias domiciliarias , medlineplus e información de salud .
- El suplemento nutricional oral previene la pérdida de peso y reduce los efectos secundarios en pacientes con quimioterapia avanzada para el cáncer de pulmón
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