La interleucina 35 (IL-35) es una citocina antiinflamatoria recientemente descubierta de la familia IL-12 . Miembro de la familia IL-12: la IL-35 es producida por una amplia gama de linfocitos reguladores y desempeña un papel en la inmunosupresión. [1] IL-35 puede bloquear el desarrollo de células Th1 y Th17 al limitar la proliferación temprana de células T. [2]
Estructura
IL-35 y su receptor
IL-35 es una proteína dimérica compuesta por cadenas de IL-12α e IL-27β , que están codificadas por dos genes separados llamados IL12A y EBI3 (gen 3 inducido por el virus de Epstein-Barr), respectivamente. [3] [4] El receptor de IL-35 consta de las cadenas IL-12Rβ2 (parte de IL-12R) y gp130 (parte de IL-27R). En comparación con estas dos interleucinas relacionadas, la IL-35 también es capaz de señalizar a través de solo una de las cadenas mencionadas anteriormente. Esto se demostró in vivo cuando la ausencia de cualquiera de las cadenas de receptores no influyó en los efectos de IL-35. [5] En las células B reguladoras, IL-35 envía señales a través de las subunidades IL-12Rβ2 e IL-27Rα. [6]
EBI3 es un homólogo de IL-12 p40 y del receptor del factor neurotrófico ciliar, cuya expresión se induce en las células linfoblastoides B por la infección por VEB [7].
Función
Expresión
Secretada por las células T reguladoras ( T regs ), las células B reguladoras ( regs B ) [8] o incluso las células T reguladoras CD8 +, [9] IL-35 suprime las respuestas inflamatorias de las células inmunes. [10] IL-35 no se expresa de forma constitutiva en los tejidos, pero el gen que codifica la IL-35 es transcrito por las células endoteliales vasculares, las células del músculo liso y los monocitos después de la activación con estímulos proinflamatorios. [11] IL-35 tiene actividades selectivas en diferentes subconjuntos de células T; induce la proliferación de poblaciones de células T reg pero reduce la actividad de las poblaciones de células T h 17 . [12]
Papel en la enfermedad
Condiciones autoinmunes
Los estudios en ratones muestran que la ausencia de cualquiera de las cadenas de IL-35 de los T reg reguladores reduce la capacidad de las células para suprimir la inflamación. Esto se ha observado durante experimentos de cultivo celular y utilizando un modelo experimental para la enfermedad inflamatoria intestinal . [2] Un grupo de científicos estableció un modelo de ratón CIA ( artritis inducida por colágeno ) para mostrar los efectos supresores de IL-35. La inyección intraperitoneal de IL-35 en los sujetos evaluados redujo la expresión de varios factores relacionados con esta enfermedad (como el VEGF y sus receptores, TNF-α ). [13] El efecto de IL-35 en este caso parece ser la inhibición de la vía de señalización STAT1. [14] Otro experimento realizado en un modelo de ratón de EAE ha demostrado que los ratones que carecen de células B productoras de IL-35 no pueden recuperarse de la desmielinización mediada por células T, pero son resistentes a la infección por el microbio intracelular patógeno Salmonella typhimurium . [8] [15] [16] En la diabetes tipo 1 (diabetes tipo 1), el nivel plasmático de IL-35 es más bajo que en individuos sanos. La producción de IL-35 por T regs está disminuida en modelos de ratón de DT1, y la administración de IL-35 previene el desarrollo de DT1 experimental e invierte la DT1 experimental establecida. [17] En pacientes con diabetes Tipo 1 con péptido C restante, la producción de IL-35 por T regs y Bregs es mucho mayor que en pacientes con diabetes Tipo 1 sin péptido C restante. [18]
Enfermedades infecciosas
Se ha demostrado que la IL-35 aumenta la replicación del virus del VHB tanto in vitro como en ratones transgénicos al dirigirse a su factor de transcripción HNF4α . [19]
Tumor
Dada su función supresora, la IL-35 también participa en la progresión tumoral y en la vigilancia inmunitaria tumoral. [20] Se han encontrado niveles elevados de IL-35 circulante en varios tumores humanos, como leucemia mieloide aguda, [21] adenocarcinoma ductal pancreático [22] y cáncer colorrectal. [23]
Referencias
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