La encefalomielitis autoinmune experimental , a veces encefalomielitis alérgica experimental ( EAE ), es un modelo animal de inflamación cerebral . Es una enfermedad desmielinizante inflamatoria del sistema nervioso central (SNC). Se utiliza principalmente con roedores y se estudia ampliamente como un modelo animal de las enfermedades desmielinizantes del SNC humano, incluida la esclerosis múltiple (EM) y la encefalomielitis diseminada aguda (ADEM). EAE también es el prototipo de enfermedad autoinmune mediada por células T en general.
La EAE fue motivada por observaciones durante la convalecencia de enfermedades virales por Thomas M. Rivers, DH Sprunt y GP Berry en 1933. Sus hallazgos sobre una transferencia de tejido inflamado de pacientes a primates se publicaron en el Journal of Experimental Medicine . [1] [2] Una enfermedad monofásica aguda, se ha sugerido que EAE es mucho más similar a ADEM que a MS. [3]
Tipos de EAE
La EAE se puede inducir en varias especies, incluidos ratones, ratas, cobayas, conejos y primates.
Los antígenos más utilizados en roedores son el homogeneizado de médula espinal (SCH), la mielina purificada, la proteína de mielina como MBP , PLP y MOG , o péptidos de estas proteínas, lo que da como resultado modelos distintos con diferentes características de la enfermedad en cuanto a inmunología y patología. [4] [5] También puede ser inducida por la transferencia pasiva de células T específicamente reactivas a estos antígenos de mielina. [6]
Dependiendo del antígeno utilizado y la composición genética del animal, los roedores pueden presentar un episodio monofásico de EAE, una forma remitente-recurrente o EAE crónica. El roedor susceptible típico debutará con síntomas clínicos alrededor de dos semanas después de la inmunización y presentará una enfermedad remitente-recurrente. El primer síntoma clínico arquetípico es la debilidad del tono de la cola que progresa a la parálisis de la cola, seguida de una progresión hacia arriba del cuerpo para afectar las extremidades posteriores y finalmente las extremidades anteriores.
Sin embargo, al igual que en la EM, los síntomas de la enfermedad reflejan la ubicación anatómica de las lesiones inflamatorias y también pueden incluir labilidad emocional, pérdida sensorial, neuritis óptica, dificultades con la coordinación y el equilibrio (ataxia) y debilidad y espasmos musculares. La recuperación de los síntomas puede ser completa o parcial y el tiempo varía según los síntomas y la gravedad de la enfermedad. Dependiendo de los intervalos de recaída-remisión, las ratas pueden tener hasta 3 episodios de enfermedad dentro de un período experimental.
En ratones
La desmielinización se produce mediante la inyección de extractos de cerebro, proteínas del SNC (como la proteína básica de mielina) o péptidos de dicha proteína emulsionados en un adyuvante como el adyuvante completo de Freund . La presencia del adyuvante permite la generación de respuestas inflamatorias a la proteína / péptidos. En muchos protocolos, los ratones se inyectan conjuntamente con la toxina de la tos ferina para romper la barrera hematoencefálica y permitir que las células inmunes accedan al tejido del SNC. Esta inmunización conduce a múltiples lesiones pequeñas diseminadas de desmielinización (así como micro-necrosis) en el cerebro y la médula espinal y la aparición de síntomas clínicos.
Aunque comparte algunas características, principalmente la desmielinización, este modelo, introducido por primera vez en la década de 1930, se diferencia de la EM humana en varios aspectos. EAE mata animales o los deja con discapacidades permanentes; los animales con EAE también sufren una inflamación nerviosa severa, y la evolución temporal de la EAE es completamente diferente a la de la EM, siendo el antígeno principal (MBP) responsable. Algunas diferencias clave entre EAE en ratones y EM en humanos incluyen:
- Células B: algunas investigaciones apuntan a que las células B anti-CD20 son la base de los ataques autoinmunes. Se ha demostrado que esto es completamente diferente en EAE y MS [7].
- Lesión oxidativa: la lesión mitocondrial se observa en EAE y MS, pero hasta ahora las deleciones de genes mitocondriales solo se han detectado en lesiones de MS. [8]
- Comportamiento de la microglía : a diferencia de los modelos experimentales de desmielinización inflamatoria, la formación de lesiones en la esclerosis múltiple se produce sobre un fondo de activación de la microglía proinflamatoria, que ya se observa en la sustancia blanca normal de los controles de la misma edad, y esto puede contribuir a la neurodegeneración en la enfermedad [9]
- patrones patológicos : EAE es incapaz de reproducir los patrones patológicos III y IV de la EM [10]
Daño secundario
Dado que algunas condiciones como la EM muestran daño cortical junto con el daño de la WM, ha habido interés si esto puede aparecer como un daño secundario de la WM. [11]
Anti-MOG humano en ratones
La encefalomielitis asociada a anti-MOG puede transmitirse de humanos a ratones, induciendo desmielinización de la EM tipo II (patrón II) [12]
Inhumanos
A veces, el equivalente humano de EAE se ha activado en humanos por accidente o error médico. Las reacciones han sido diversas según las fuentes de la enfermedad [13] [14] [15] Los investigadores en el último informe han denominado la afección "encefalitis autoinmune humana" (AEH).
El daño en el segundo informe cumplió con todos los criterios de diagnóstico patológico de la EM y, por lo tanto, puede clasificarse como EM por derecho propio. Las lesiones se clasificaron como patrón II en el sistema de Lucchinetti. Este caso de EAE humana también mostró dedos de Dawson [15]
Usando la desmielinización confluente como barrera entre MS y ADEM, [16] algunos otros informes sobre EAE en humanos clasifican sus efectos como ADEM, pero no siempre. En los pacientes japoneses expuestos a la vacuna contra la rabia que contenía tejido neural, la presentación clínica se parecía más a la ADEM que a la EM, pero las lesiones eran como la esclerosis múltiple aguda (Uchimura y Shiraki, 1957). [17]
Desmielinización anti-TNF
Los problemas recientes con los anticuerpos monoclonales apuntan a una participación del factor de necrosis tumoral alfa en el inicio de la esclerosis múltiple. Específicamente, se ha informado que un anticuerpo monoclonal contra TNF- α ( adalimumab ) induce una enfermedad similar a la EM [18] [19]
Además, algunas terapias experimentales para otras enfermedades han producido EM artificialmente en pacientes. Específicamente, se ha informado que los anticuerpos monoclonales que tratan el cáncer como pembrolizumab [20] e infliximab [21] producen EM artificialmente.
Formas específicas de EAE
Desde el descubrimiento de los cuatro patrones de lucchinetti , se han publicado nuevos modelos de EAE, que imitan específicamente los patrones I y II. DTH-EAE para el patrón I (hipersensibilidad de tipo retardado mediada por células T y macrófagos) y fMOG-EAE para el patrón II (encefalitis autoinmune experimental inducida por glicoproteínas de oligodendrocitos de mielina focal mediada por anticuerpos) [22]
También se ha desarrollado un modelo para las lesiones de patrón III en las que se altera el metabolismo mitocondrial, lo que da como resultado una deficiencia de energía tisular, un mecanismo que más tarde se denominó "hipoxia virtual". La desmielinización, caracterizada por la pérdida de la glicoproteína asociada a la mielina, se ha descrito como "similar a la hipoxia". [23] Gracias a estos modelos de patrón III han aparecido algunos tratamientos experimentales específicos [24]
El modelo para la EM primaria progresiva es el modelo del virus de Theiler . Este modelo presenta características no disponibles en otros, como la activación microglial . [25]
Alternativas
Recientemente se ha descubierto que el LCR de pacientes con EM puede transmitir la enfermedad a los roedores, abriendo la puerta a un modelo alternativo. [26]
notas y referencias
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enlaces externos
- Mult-sclerosis.org: información sobre EAE