Los cininógenos son proteínas precursoras de las cininas , polipéptidos biológicamente activos implicados en la coagulación sanguínea , vasodilatación , contracción del músculo liso , regulación inflamatoria y regulación de los sistemas cardiovascular y renal .
Tipos de quininógeno
Hay dos tipos principales de quininógeno (KNG), cininógeno de alto peso molecular y quininógeno de bajo peso molecular , con un tercer tipo, el quininógeno T, que solo se encuentra en ratas pero no en humanos.
Cininógeno de alto peso molecular
El quininógeno de alto peso molecular (HK) es un cofactor no enzimático involucrado en el sistema quinina-calicreína , que desempeña un papel en la coagulación sanguínea , la regulación de la presión arterial y la inflamación. Se sintetiza en las células endoteliales y es producido principalmente por el hígado. También es una proteína precursora de la bradicinina.
Cininógeno de bajo peso molecular
El quininógeno de bajo peso molecular (LK) es principalmente una proteína precursora de la calidina . Sin embargo, la LK no participa activamente en la coagulación sanguínea, pero sus subproductos pueden convertirse posteriormente e introducirse en la vía de la coagulación.
T-quininógeno
El T-quininógeno (TK) solo se encuentra en ratas y es una proteína cuya función aún se está investigando. Se cree que la TK es un indicador biológico de la senescencia en ratas, [1] que puede medirse por el nivel de producción de células endoteliales durante el proceso de envejecimiento. [2]
Estructura
HK consta de 644 residuos de aminoácidos, que se separan en seis dominios diferentes. [3] Los dominios 1, 2 y 3 se denominan "cadena pesada" y los dominios 2 y 3 tienen actividad de cisteína proteasa . [4] Los dominios 5 y 6 se denominan "cadena ligera", y ambos se unen a moléculas específicas: el dominio 5 se une a la heparina y el zinc y se une selectivamente a las superficies aniónicas, mientras que el dominio 6 se une a la precalicreína , la proteasa precursora de la calicreína plasmática. [5] El dominio 4 conecta la cadena pesada y la cadena ligera, y su escisión en este sitio libera bradicinina. [6]
LK consta de 427 residuos de aminoácidos, que también se pueden separar en una "cadena pesada" y una "cadena ligera". [7]
El T-quininógeno consta de 430 residuos de aminoácidos. [8]
HK y LK se crean mediante el corte y empalme alternativo del mismo gen de cininógeno (KNG), que en los seres humanos se encuentra en el cromosoma 3q27. [9] Los cininógenos están relacionados con las cistatinas a través de sus regiones glicosiladas similares. [10]
Función
Cininógeno de alto peso molecular
Durante el sistema de activación por contacto (CAS), también conocido como la vía intrínseca, la unión de HK, factor XII (FXII) y precalicreína (PK) a una superficie aniónica inicia la coagulación sanguínea y el sistema cinina-calicreína a través de la activación de un cascada de enzimas. [11] El factor XII es un zimógeno , y al unirse con el tejido a la superficie aniónica, exhibe cierta actividad proteasa , iniciando la cascada enzimática. [12] Tanto la intrínseca y su correspondiente vía extrínseca, que se activa cuando trauma exterior activa el factor tisular (TF) , una glicoproteína importante, culminan en la activación de una serina proteasa llamado Factor X . El factor X es responsable de la conversión de protrombina en una proteasa importante en la coagulación llamada trombina, que a su vez participa en la cascada de coagulación activando más enzimas y proteínas aguas abajo para crear aún más trombina.
En el sistema quinina-calicreína, la escisión proteolítica de HK por la enzima calicreína plasmática produce bradicinina , un mediador inflamatorio que puede reducir la presión arterial mediante vasodilatación. El sistema kinin-kallikrein juega un papel pequeño en la coagulación.
HK y LK son inhibidores no competitivos de la trombina activada. [13]
Cininógeno de bajo peso molecular
La escisión proteolítica de LK por las calicreínas tisulares crea calidina , que es un posible sustrato para la carboxipeptidasa M. [14] La calidina puede convertirse en bradiquinina por la Aminopeptidasa B, [15] creando una conexión entre LK y el sistema cinina-calicreína.
T-quininógeno
La investigación ha demostrado que el T-quininógeno es un posible biomarcador de la senescencia en ratas. [1]
Enfermedad y relevancia médica
Los niveles elevados de cininógeno en el plasma y los tejidos están asociados con lesiones, inflamación, infarto de miocardio y diabetes . [3] Además, el papel del quininógeno en el sistema de activación por contacto significa que el aumento de los niveles de cininógeno también puede contribuir al desarrollo de angioedema hereditario , [16] un trastorno caracterizado por episodios periódicos de hinchazón.
Se cree que KNG juega un papel en la formación de trombos o coágulos de sangre que obstruyen un vaso y en la inflamación. La inhibición de KNG es potencialmente una estrategia selectiva para combatir el accidente cerebrovascular , la trombosis venosa profunda (TVP) [17] y otras enfermedades tromboembólicas venosas. También se ha descubierto que el quininógeno-1 es un biomarcador eficaz para detectar ciertos tipos de cáncer, a saber, el cáncer colorrectal . [18]
La bradiquinina, el producto de escisión del cininógeno de alto peso molecular, está implicada por una clase de fármacos llamados inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores de la ECA) que tienen como objetivo aumentar los niveles de bradicinina al impedir su degradación. [19]
Referencias
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enlaces externos
- Cininógenos en los títulos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- El sistema de formación de parentesco en sav.sk