En el sistema de activación por contacto o CAS , tres proteínas de la sangre, el factor XII (FXII), la precalicreína (PK) y el cininógeno de alto peso molecular (HK), se unen a una superficie y provocan la coagulación e inflamación de la sangre . FXII y PK son proteasas y HK es un cofactor no enzimático. El CAS puede activar el sistema quinina-calicreína y la coagulación sanguínea a través de su capacidad para activar múltiples proteínas posteriores. El CAS se inicia cuando FXII se une a una superficie y se produce la activación recíproca de FXII y PK, formando FXIIa y PKa. FXIIa puede iniciar la cascada de coagulaciónescindiendo y activando el factor XI (FXI), lo que conduce a la formación de un coágulo de sangre. Además, el CAS puede activar el sistema kinin-kallikrein cuando PKa escinde HK para formar cHK, liberando un péptido conocido como bradicinina (BK). BK y sus derivados se unen a los receptores de bradicinina B1 y B2 para mediar la inflamación . [1] [2] [3]
Superficies y activación
Las sustancias con carga negativa artificial que activan el FXII incluyen L- homocisteína , heparán sulfatos , condroitín sulfatos , dermatán sulfato , cristales de ácido úrico , lipoproteínas , ferritina y porfirinas . Sin embargo, las sustancias o superficies fisiológicas que activan el FXII todavía están en debate. Estos pueden incluir proteínas, como gC1q-R, proteínas agregadas, amiloide , colágeno , ácidos nucleicos y polifosfatos . [4] [5] [6] La capacidad del FXII para unirse a superficies cargadas negativamente y activar la coagulación forma la base de la prueba aPTT , en la que los materiales artificiales actúan como una superficie para la activación por contacto. Esta prueba se utiliza para medir la vía de activación por contacto (vía intrínseca) y la vía común de coagulación. [7] El FXII es un zimógeno , lo que significa que requiere procesamiento para lograr su actividad de proteasa catalítica. Al unirse a las superficies, FXII altera su conformación, lo que le confiere una actividad proteasa de bajo nivel. Este cambio de conformación también promueve su escisión por PKa y su escisión por el propio FXIIa. FXIIa puede escindir PK que produce PKa, produciendo una retroalimentación positiva para activar ambas enzimas. La HK se une a la PK y es necesaria para localizar la PK en la superficie para la activación por FXII. [8]
Se ha informado que el zinc es crucial para inducir un cambio conformacional tanto en FXII como en HK, ya que es necesario para el ensamblaje de FXII y PK unida a HK en algunas superficies cargadas negativamente. Se sugiere que el zinc medie la unión de FXII y HK a superficies cargadas negativamente, incluidos gC1q-R y polifosfatos. [9] [10] [11]
Factores de contacto que se unen a bacterias y virus.
Aunque se ha informado que los factores de contacto FXII y PK unida a HK interactúan con células endoteliales (a través de gC1q-R), plaquetas (a través de polifosfato) y leucocitos ; También se ha demostrado que las bacterias ( Streptococcus pyogenes , Salmonella y Escherichia coli ) y los virus ( Hantavirus y Herpes simplex 1 virus ) se unen a factores de contacto. [12] Se ha demostrado que el lipopolisacárido cargado negativamente (LPS) o los ácidos teicoicos cargados negativamente asociados a la superficie de S. aureus [13] y el polifosfato de cadena larga inducen la activación por contacto y la liberación de bradicinina , contribuyendo así a las reacciones de defensa del huésped [14] por activando la cascada del complemento . [15]
Roles fisiológicos
Aunque el sistema de contacto puede activar el FXI y la cascada de coagulación subsiguiente, y se observa rutinariamente que activa la coagulación en presencia de dispositivos médicos, [16] el papel real del sistema de contacto en la coagulación fisiológica normal sigue siendo controvertido. Esto se debe principalmente al hecho de que las deficiencias en las proteínas del sistema de contacto FXII, PK y HK no producen trastornos hemorrágicos. [17]
El papel fisiológico del sistema de activación por contacto en el sistema quinina-calicreína es más claro. Aquí, después de la activación de PK a PKa por FXIIa, PKa escinde HK. Esto produce HK escindido (cHK), liberando un pequeño péptido conocido como bradicinina. Este péptido se une al receptor de bradicinina B2 y su derivado, Des-Arg9-bradicinina se une al receptor de bradicinina B1. Tras la unión del ligando, estos receptores median las respuestas inflamatorias. [18]
Funciones en la enfermedad
La activación del CAS se asocia con angioedema hereditario , un trastorno caracterizado por episodios de hinchazón. [19] Los estudios de knockout genético en modelos murinos de enfermedad cardiovascular y los estudios de ligamiento genético en humanos han implicado a los factores de contacto en la contribución a diversos procesos de enfermedades cardiovasculares, incluida la trombosis [20] [21] [22] y el accidente cerebrovascular . [23]
Referencias
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