La tetrahidrobiopterina ( BH 4 , THB ), también conocida como sapropterina (DCI), [2] [3] es un cofactor de las tres enzimas hidroxilasas de aminoácidos aromáticos , [4] que se utilizan en la degradación del aminoácido fenilalanina y en la biosíntesis de los neurotransmisores serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT), melatonina , dopamina , norepinefrina (noradrenalina), epinefrina (adrenalina) y es un cofactor para la producción de óxido nítrico(NO) por la síntesis de óxido nítrico. [5] Químicamente, su estructura es la de un derivado de pteridina reducido (dihidropteridina reductasa) (quinonoide dihidrobiopterina). [6] [ cita requerida ]
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Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Kuvan, Biopten |
Otros nombres | Clorhidrato de sapropterina ( JAN JP ), diclorhidrato de sapropterina ( USAN EE . UU. ) |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a608020 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Vida media de eliminación | 4 horas (adultos sanos) 6 a 7 horas ( pacientes con PKU ) |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Ligando PDB | |
Tablero CompTox ( EPA ) |
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Tarjeta de información ECHA | 100.164.121 ![]() |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 9 H 15 N 5 O 3 |
Masa molar | 241,251 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) |
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Sonrisas
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InChI
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Uso medico
La tetrahidrobiopterina está disponible como tableta para administración oral en forma de dihidrocloruro de sapropterina (BH4 * 2HCL). [7] [8] [9] Fue aprobado para su uso en los Estados Unidos como tableta en diciembre de 2007 [10] [11] y como polvo en diciembre de 2013. [12] [11] Fue aprobado para su uso en la Unión Europea en diciembre de 2008, [9] Canadá en abril de 2010, [11] y Japón en julio de 2008. [11] Se vende bajo los nombres de marca Kuvan y Biopten . [9] [8] [11] El costo típico de tratar a un paciente con Kuvan es de US $ 100.000 por año. [13] BioMarin tiene la patente de Kuvan hasta al menos 2024, pero Par Pharmaceutical tiene derecho a producir una versión genérica para 2020. [14]
La sapropterina está indicada en la deficiencia de tetrahidrobiopterina causada por la deficiencia de GTP ciclohidrolasa I (GTPCH) o la deficiencia de 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa (PTPS). [15] Además, BH4 * 2HCL está aprobado por la FDA para su uso en fenilcetonuria (PKU), junto con medidas dietéticas. [16] Sin embargo, la mayoría de las personas con PKU obtienen poco o ningún beneficio del BH4 * 2HCL. [17]
Efectos adversos
Los efectos adversos más comunes , observados en más del 10% de las personas, incluyen dolor de cabeza y congestión u obstrucción nasal. La diarrea y los vómitos también son relativamente comunes y se observan en al menos el 1% de las personas. [18]
Interacciones
No se han realizado estudios de interacción. Debido a su mecanismo, la tetrahidrobiopterina podría interactuar con inhibidores de la dihidrofolato reductasa como metotrexato y trimetoprim , y con fármacos potenciadores de NO como nitroglicerina , molsidomina , minoxidil e inhibidores de la PDE5 . La combinación de tetrahidrobiopterina con levodopa puede aumentar la excitabilidad. [18]
Funciones
La tetrahidrobiopterina tiene múltiples funciones en la bioquímica humana. El principal es convertir aminoácidos como la fenilalanina, la tirosina y el triptófano en precursores de la dopamina y la serotonina, los principales neurotransmisores monoamínicos . Funciona como cofactor , siendo necesario para la actividad de una enzima como catalizador, principalmente hidroxilasas . [4]
Cofactor para triptófano hidroxilasas
La tetrahidrobiopterina es un cofactor de la triptófano hidroxilasa (TPH) para la conversión de L-triptófano (TRP) en 5-hidroxitriptófano (5-HTP).
Cofactor de fenilalanina hidroxilasa
La fenilalanina hidroxilasa (PAH) cataliza la conversión de L-fenilalanina (PHE) en L-tirosina (TYR). Por lo tanto, una deficiencia de tetrahidrobiopterina puede causar una acumulación tóxica de L-fenilalanina, que se manifiesta como los problemas neurológicos graves que se observan en la fenilcetonuria .
Cofactor para tirosina hidroxilasa
La tirosina hidroxilasa (TH) cataliza la conversión de L-tirosina en L-DOPA (DOPA), que es el precursor de la dopamina . La dopamina es un neurotransmisor vital y es el precursor de la noradrenalina y la epinefrina . Por tanto, una deficiencia de BH4 puede provocar deficiencias sistémicas de dopamina, norepinefrina y epinefrina. De hecho, una de las afecciones principales que pueden resultar de la deficiencia de BH4 relacionada con GTPCH es la distonía que responde a la dopamina ; [19] actualmente, esta condición se trata típicamente con carbidopa / levodopa , que restaura directamente los niveles de dopamina dentro del cerebro.
Cofactor para la óxido nítrico sintasa
La óxido nítrico sintasa (NOS) cataliza la conversión de un nitrógeno guanidino de L-arginina (L-Arg) en óxido nítrico (NO). Entre otras cosas, el óxido nítrico participa en la vasodilatación , lo que mejora el flujo sanguíneo sistemático. El papel de BH4 en este proceso enzimático es tan crítico que algunas investigaciones apuntan a una deficiencia de BH4, y por lo tanto, de óxido nítrico, como una causa principal de la disfunción neurovascular que es el sello distintivo de enfermedades relacionadas con la circulación como la diabetes . [20]
Cofactor para la éter lípido oxidasa
La éter lípido oxidasa ( alquilglicerol monooxigenasa , AGMO) cataliza la conversión de 1-alquil-sn-glicerol en 1-hidroxialquil-sn-glicerol .
Historia
Se descubrió que la tetrahidrobiopterina desempeña un papel como cofactor enzimático. La primera enzima que utiliza tetrahidrobiopterina es la fenilalanina hidroxilasa (PAH). [21]
Biosíntesis y reciclaje
La tetrahidrobiopterina se biosintetiza a partir de guanosina trifosfato (GTP) mediante tres reacciones químicas mediadas por las enzimas GTP ciclohidrolasa I (GTPCH), 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa (PTPS) y sepiapterina reductasa (SR). [22]
El BH4 se puede oxidar mediante una o dos reacciones de electrones, para generar el radical BH4 o BH3 y BH2, respectivamente. La investigación muestra que el ácido ascórbico (también conocido como ascorbato o vitamina C ) puede reducir el radical BH3 en BH4, [23] evitando que el radical BH3 reaccione con otros radicales libres ( superóxido y peroxinitrito específicamente). Sin este proceso de reciclaje, se produce el desacoplamiento de la enzima óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) y una biodisponibilidad reducida del óxido nítrico vasodilatador , creando una forma de disfunción endotelial . [24] El ácido ascórbico se oxida a ácido deshidroascórbico durante este proceso, aunque se puede reciclar de nuevo a ácido ascórbico.
El ácido fólico y sus metabolitos parecen ser particularmente importantes en el reciclaje del acoplamiento de BH4 y NOS. [25]
Investigar
Aparte de los estudios de PKU, la tetrahidrobiopterina ha participado en ensayos clínicos que estudian otros enfoques para resolver las condiciones resultantes de una deficiencia de tetrahidrobiopterina. Estos incluyen autismo , TDAH , hipertensión , disfunción endotelial y enfermedad renal crónica . [26] [27] Los estudios experimentales sugieren que la tetrahidrobiopterina regula la producción deficiente de óxido nítrico en estados de enfermedad cardiovascular y contribuye a la respuesta a la inflamación y lesión, por ejemplo, en el dolor debido a una lesión nerviosa. Un estudio de 2015 financiado por BioMarin de pacientes con PKU encontró que aquellos que respondieron a la tetrahidrobiopterina también mostraron una reducción de los síntomas del TDAH. [28]
Autismo
En 1997, se publicó un pequeño estudio piloto sobre la eficacia de la tetrahidrobiopterina (BH4) para aliviar los síntomas del autismo, que concluyó que "podría ser útil para un subgrupo de niños con autismo" y que se necesitan ensayos doble ciego, como son ensayos que miden los resultados durante un período de tiempo más largo. [29] En 2010, Frye et al. publicó un artículo que concluyó que era seguro y también señaló que "varios ensayos clínicos han sugerido que el tratamiento con BH4 mejora la sintomatología del TEA en algunas personas". [30]
Enfermedad cardiovascular
Dado que la producción de óxido nítrico es importante en la regulación de la presión arterial y el flujo sanguíneo, por lo que desempeña un papel importante en las enfermedades cardiovasculares, la tetrahidrobiopterina es un objetivo terapéutico potencial. En el revestimiento de células endoteliales de los vasos sanguíneos, la óxido nítrico sintasa endotelial depende de la disponibilidad de tetrahidrobiopterina. [31] El aumento de tetrahidrobiopterina en las células endoteliales mediante el aumento de los niveles de la enzima biosintética GTPCH puede mantener la función de la óxido nítrico sintasa endotelial en modelos experimentales de estados patológicos como diabetes, [32] aterosclerosis e hipertensión pulmonar hipóxica. [33] Sin embargo, el tratamiento de personas con enfermedad arterial coronaria existente con tetrahidrobiopterina oral está limitado por la oxidación de tetrahidrobiopterina a la forma inactiva, dihidrobiopterina , con poco beneficio sobre la función vascular. [34]
Neuroprotección en hipoxia prenatal
El agotamiento de la tetrahidrobiopterina ocurre en el cerebro hipóxico y conduce a la producción de toxinas. Los estudios preclínicos en ratones revelan que el tratamiento con tetrahidrobiopterina oral mitiga los efectos tóxicos de la hipoxia en el cerebro en desarrollo, mejorando específicamente el desarrollo de la materia blanca en animales hipóxicos. [35]
Muerte celular programada
Se encontró que GTPCH (GCH1) y tetrahidrobiopterina tienen un papel secundario protegiendo contra la muerte celular por ferroptosis en modelos celulares al limitar la formación de peróxidos lipídicos tóxicos . [36] La tetrahidrobiopterina actúa como un potente antioxidante difundible que resiste el estrés oxidativo y permite la supervivencia de las células cancerosas mediante la promoción de la angiogénesis. [37]
Ver también
- Deficiencia de tetrahidrobiopterina (THBD, BH 4 D)
- Biopterina
- Dihidrobiopterina
- Pteridina
Referencias
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enlaces externos
- "Sapropterina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.