El receptor 5 acoplado a proteína G que contiene repetición rica en leucina ( LGR5 ), también conocido como receptor 49 acoplado a proteína G ( GPR49 ) o receptor 67 acoplado a proteína G ( GPR67 ), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen LGR5 . [5] [6] Es un miembro de las proteínas receptoras de clase A de GPCR . Las proteínas R-spondina son los ligandos biológicos de LGR5. LGR5 se expresa en una amplia gama de tejidos, como en el músculo, la placenta , la médula espinal y el cerebro y, en particular, como un biomarcador de células madre adultas en ciertos tejidos.[7]
LGR5 , FEX, GPR49, GPR67, GRP49, HG38, repetición rica en leucina que contiene el receptor 5 acoplado a proteína G, repetición rica en leucina que contiene el receptor 5 acoplado a proteína G
• GO: proteína de unión 0001948 • la actividad del receptor acoplado a la proteína G • transmembrana de señalización de la actividad del receptor • actividad transductor de señal • actividad del receptor de proteína-hormona • actividad del receptor de péptido acoplado a la proteína G
Componente celular
• Componente integral de la membrana • Membrana plasmática • Aparato de Golgi • Componente integral de la membrana plasmática • Membrana de la red trans-Golgi • Membrana
Proceso biológico
• regulación positiva de la vía de señalización canónica de Wnt • desarrollo del folículo piloso • desarrollo del oído interno • vía de señalización del receptor acoplado a proteína G • proliferación de células epiteliales implicadas en la morfogénesis del túbulo renal • regulación de la proliferación de la población celular • diferenciación de ovocitos • transducción de señales • activación de adenilato ciclasa Vía de señalización del receptor acoplado a proteína G • Activación de la actividad de la adenilato ciclasa • Vía de señalización mediada por hormonas
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
8549
14160
Ensembl
ENSG00000139292
ENSMUSG00000020140
UniProt
O75473
Q9Z1P4
RefSeq (ARNm)
NM_001277226 NM_001277227 NM_003667
NM_010195
RefSeq (proteína)
NP_001264155 NP_001264156 NP_003658
NP_034325
Ubicación (UCSC)
Crónicas 12: 71,44 - 71,59 Mb
Crónicas 10: 115,45 - 115,59 Mb
Búsqueda en PubMed
[3]
[4]
Wikidata
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Gene
Antes de su designación de nombre actual, LGR5 también se conocía como FEX, HG38, GPR49 y GPR67. [8] El gen LGR5 humano tiene 144.810 bases de largo y está ubicado en el cromosoma 12 en la posición 12q22-q23. [8] Los homólogos de humanos, ratas y ratones contienen 907 aminoácidos y siete dominios transmembrana . [9] Después de la traducción , el péptido señal (aminoácidos 1-21) se escinde y el péptido maduro (aminoácidos 22-907) inserta su dominio transmembrana en la membrana translocon antes de empaquetarse hacia la membrana plasmática.
Estructura proteica
LGR5 está altamente conservado dentro del clado de mamíferos . Los análisis de secuencia mostraron que las regiones transmembrana y la unión flanqueada por cisteína entre TM1 y el dominio extracelular estaban altamente conservadas en anémona de mar ( Anthopleura elegantissima ), mosca ( Drosophila melanogaster ), gusano ( Caenorhabditis elegans ), caracol ( Lymnaea stagnalis ), rata ( Rattus). rattus ) y humano ( Homo sapiens ). [7] La homología entre los metazoos sugiere que se ha conservado en animales y se planteó la hipótesis de una fusión quimérica de un GPCR ancestral y un motivo repetido rico en leucina.
Sheau Hsu, Shan Liang y Aaron Hsueh identificaron por primera vez LGR5, junto con LGR4, en 1998 en la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, California, utilizando etiquetas de secuencia de expresión basadas en receptores de hormonas glicoproteicas putativas en Drosophila . [7]
La evidencia experimental muestra que la proteína receptora madura contiene hasta 17 repeticiones ricas en leucina, cada una compuesta por 24 aminoácidos que abarcan el dominio extracelular flanqueado por las regiones N-terminal y C-terminal ricas en cisteína . En contraste, los otros receptores de hormonas glicoproteína como la hormona luteinizante , hormona estimulante del folículo y estimulante del tiroides hormona contienen sólo 9 repeticiones. [7] El alineamiento de la secuencia mostró que el segundo sitio de N-glicosilación en LGR5 ( Asn 208) se alinea con el de la sexta repetición de los receptores de gonadotropina y TSH. Los residuos de cisteína que flanquean el ectodominio forman enlaces disulfuro estabilizadores que apoyan la estructura secundaria de las repeticiones ricas en leucina.
Función
LGR5 es miembro de la vía de señalización Wnt . Aunque su ligando sigue siendo difícil de alcanzar, se ha demostrado que la coestimulación con R-spondina 1 y Wnt-3a induce una mayor internalización de LGR5. LGR5 también cointernaliza con LRP6 y FZD5 a través de una vía dependiente de clatrina para formar un complejo ternario tras la unión del ligando Wnt. Además, la rápida cointernalización de LRP6 por LGR5 induce tasas de degradación más rápidas para el primero. Se ha demostrado que la región C-terminal de LGR5 es crucial para que ocurra tanto la internalización dinámica como la degradación, aunque el truncamiento C-terminal no inhibe la interacción e internalización de LRP6, sino que aumenta la actividad del receptor. Por lo tanto, solo la interacción inicial con su ligando desconocido y otros receptores unidos a la membrana es crucial en su papel en la señalización de Wnt y no la internalización en sí. [10] LGR5 es crucial durante la embriogénesis ya que los estudios nulos de LGR en ratones incurrieron en una mortalidad neonatal del 100% acompañada de varias distorsiones craneofaciales como anquiloglosia y dilatación gastrointestinal. [11]
Ligando
LGR5 pertenece a una clase de la clase A GPCR huérfano receptores . Por tanto, sus ligandos siguen siendo esquivos. Sin embargo, se ha demostrado que Lgr2, el ortólogo de mosca del mamífero LGR5, se une con "alta afinidad y especificidad" con bursicon , una neurohormona heterodimérica de insectos que pertenece a la misma clase que la FSH, LH y TSH, que a su vez son homólogas. a factores morfogenéticos óseos de mamíferos (BMP) como gremlin y cerberus . Por lo tanto, LGR5 podría ser un receptor para un miembro de la gran familia de antagonistas de proteínas morfogenéticas óseas . [12] Además, se demostró que las proteínas R-spondina interactúan con el dominio extracelular de LRG5. [13] El complejo LGR5 / R-spondina actúa uniendo y posteriormente internalizando RNF43 y ZNRF3 . RNF43 y ZNRF3 son ligasas E3 transmembrana que regulan negativamente la señalización de wnt ubiquitinando receptores frizzled. [14] [15] Por lo tanto, la unión de R-spondina a LGR5 potencia la señalización de wnt. [dieciséis]
Relevancia clínica
LGR5 son marcadores de células madre bien establecidos en ciertos tipos de tejido, debido en su totalidad al hecho de que están altamente enriquecidos en células madre verdaderamente multipotentes en comparación con su progenie inmediata, las células amplificadoras del tránsito.
Intestinos
Estructura de la cripta intestinal. Las células madre LGR5 se encuentran en la parte inferior de la cripta.
El rastreo ha revelado que LGR5 es un marcador de células madre intestinales adultas. La alta tasa de renovación del revestimiento intestinal se debe a una población dedicada de células madre que se encuentran en la base de la cripta intestinal. En el intestino delgado, estas células columnares de base de cripta LGR5 + ve (células CBC) tienen superficies basales anchas y muy poco citoplasma y orgánulos y se encuentran intercaladas entre las células de Paneth diferenciadas terminalmente. [12] Estas células CBC generan la plétora de células funcionales en el tejido intestinal: células de Paneth, células enteroendocrinas, células caliciformes, células en penacho, células columnares y células M durante toda la vida de un adulto. De manera similar, la expresión de LGR5 en el colon se parece fielmente a la del intestino delgado. [12]
Riñón
El rastreo de linaje in vivo mostró que LGR5 se expresa en un grupo de células de nefrona nacientes dentro del riñón en desarrollo . Específicamente, las células madre LGR5 + ve contribuyen a la formación de la rama ascendente gruesa del asa de Henle y el túbulo contorneado distal . Sin embargo, la expresión finalmente se trunca después del día 7 posnatal, un marcado contraste con la expresión facultativa de LGR5 en tejidos que se renuevan activamente, como en los intestinos. [17]
Estómago
El revestimiento del estómago también posee poblaciones de células madre LGR5 + ve , aunque hay dos teorías contradictorias: una es que las células madre LGR5 + ve residen en el istmo, la región entre las células del pozo y las células de la glándula, donde tiene lugar la mayor parte de la proliferación celular. Sin embargo, el rastreo del linaje había revelado células madre LGR5 + ve en la parte inferior de la glándula, [18] arquitectura que recuerda a la de la disposición intestinal. Esto sugiere que las células madre LGR5 dan lugar a células amplificadoras del tránsito, que migran hacia el istmo donde proliferan y mantienen el epitelio del estómago . [12]
Oído
Las células madre LGR5 + ve fueron identificadas como las precursoras de las células ciliadas sensoriales que recubren la cóclea . [13]
Folículo capilar
Estructura del folículo piloso donde se encuentran las células madre LGR5 en la región del bulto
La renovación del folículo piloso se rige por la señalización Wnt que actúa sobre las células madre del folículo piloso ubicadas en la protuberancia del folículo. Aunque estas células están bien caracterizadas por marcadores de CD34 y citoqueratina, existe un creciente acuerdo de que LGR5 es un marcador de células madre del folículo piloso putativo. [19] LGR5 junto con LRG6, se expresa de una manera notable: las células madre LRG6 + ve mantienen la glándula sebácea superior mientras que las células madre LRG5 + ve alimentan el tallo del folículo piloso real tras la migración de las células amplificadoras del tránsito hacia la papila dérmica. Entre estas dos poblaciones distintas de células madre se encuentran las células madre multipotentes LRG5 / 6 + ve que, en última instancia, mantienen el folículo piloso epidérmico en adultos. [12]
Cáncer
La hipótesis de las células madre cancerosas establece que una pequeña población dedicada de células madre cancerosas [20] que logra evadir la terapia contra el cáncer mantiene tumores benignos y malignos. Esto explica las neoplasias malignas recurrentes incluso después de la extirpación quirúrgica de los tumores . [6] Se identificó que las células madre LGR5 + ve alimentan la actividad de las células madre en los adenomas intestinales murinos a través de la activación errónea de la vía de señalización Wnt del ciclo procelular como resultado de mutaciones sucesivas, como la formación de adenoma a través de la poliposis coli adenomatosa (APC) mutación. [21] Los estudios sobre LGR5 en el cáncer colorrectal revelaron un mecanismo bastante desconcertante: la pérdida de LGR5 en realidad aumentó la tumorigenicidad y la invasión, mientras que la sobreexpresión produce una reducción de la tumorigenicidad y la clonogenicidad. Esto implica que LGR5 no es un oncogén sino un gen supresor de tumores , y que su función principal es delimitar la expansión de las células madre en sus respectivos nichos. [22] También se observó un perfil de expresión variable de LGR5 en diferentes etapas de los cánceres gastrointestinales, lo que sugiere que la distribución histoanatómica de las células madre LGR5 + ve determina cómo avanza el cáncer. [23] Los resultados de densitometría de la expresión de LGR5 por transferencia Western en las diferentes líneas celulares mostraron que los niveles altos de expresión de LGR5 eran evidentes en las líneas celulares BHK, AGS, VERO y NIH3T3 en comparación con las otras líneas celulares. [24]
Referencias
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Otras lecturas
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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .