La cinasa de repetición rica en leucina 2 ( LRRK2 ), también conocida como dardarin (de la palabra vasca "dardara" que significa temblor) y PARK8 (de la asociación identificada tempranamente con la enfermedad de Parkinson), es una enzima cinasa que en los seres humanos está codificada por LRRK2 gen . [5] LRRK2 es un miembro de la familia de las cinasas repetidas ricas en leucina . Las variantes de este gen están asociadas con un mayor riesgo de enfermedad de Parkinson y también de enfermedad de Crohn . [5] [6]
LRRK2 |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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2ZEJ , 3D6T |
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Identificadores |
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Alias | LRRK2 , AURA17, DARDARIN, PARK8, RIPK7, ROCO2, cinasa de repetición 2 rica en leucina, cinasa de repetición 2 rica en leucina |
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Identificaciones externas | OMIM : 609007 MGI : 1913975 HomoloGene : 18982 GeneCards : LRRK2 |
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Número CE | 2.7.11.1 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 12 (humano) [1] |
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| Banda | 12q12 | Comienzo | 40.196.744 pb [1] |
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Final | 40,369,285 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 15 (ratón) [2] |
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| Banda | 15 | 15 E3 | Comienzo | 91.673.175 pb [2] |
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Final | 91.816.120 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • actividad homodimerización proteína • señalización actividad adaptador complejo receptor • clathrin vinculante • co-receptor de unión • actividad de transferasa • GO: 0005097, GO: 0005099, GO: 0005100 GTPasa actividad del activador • actividad de proteína quinasa • la proteína quinasa A de unión • peroxidasa actividad del inhibidor • SNARE de unión • unión de nucleótidos • proteína de unión idénticos • GO: 0006184 actividad GTPasa • sintaxina-1 de unión • serina / treonina proteína quinasa actividad • tubulina unión • unión del canal iónico • unión a los microtúbulos • MAP quinasa quinasa actividad • de unión a GTP • unión a ATP • GTP -actividad de proteína quinasa dependiente • unión del complejo de destrucción de beta-catenina • GO: unión de proteínas 0001948 • actividad de quinasa • unión de actina • unión de iones de magnesio
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Componente celular | • GO: 0016023 vesícula citoplásmica • endosoma • exosoma extracelular • signalosoma Wnt • cuerpo celular neuronal • red trans-Golgi • membrana mitocondrial • sinapsis • citoplasma • membrana externa mitocondrial • membrana de vesícula sináptica • pericarión • retículo endoplásmico • membrana plasmática • microvellosidades • mitocondrias matriz • citoplasma dendrita • cono de crecimiento • proyección celular • dendrita • lisosoma • proyección neuronal • vesícula asociada a Golgi • mitocondria • membrana interna mitocondrial • autolisosoma • boton terminal • estructura anatómica intracelular • membrana • balsa de membrana • axón • anfisoma • cuerpo multivesicular, vesícula interna • vesícula sináptica • cuerpo de inclusión • unión celular • lado citoplásmico de la membrana externa mitocondrial • citosol • aparato de Golgi • postsinapsis • espacio extracelular • núcleo • orgánulo delimitado por la membrana intracelular • cuello de caveola • sitio de salida del retículo endoplásmico • sinapsis glutamatérgica • citosol presináptico • complejo de ribonucleoproteína
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Proceso biológico | • organización de los lisosomas • respuesta al estrés oxidativo • respuesta celular a la dopamina • regulación de la autofagia • regulación positiva de la autofagia • regulación positiva de la vía de señalización del receptor de dopamina • regulación de la proliferación de neuroblastos • distribución intracelular de las mitocondrias • regulación negativa del procesamiento de proteínas • regulación negativa de procesamiento proteína implicada en la proteína de direccionamiento a la mitocondria • localización de la proteína celular • la localización de proteínas a la mitocondria • regulación positiva de la canónica de Wnt vía de señalización • autofagia • neuromuscular unión desarrollo • fosforilación • regulación positiva de la proteína de unión • regulación de la morfogénesis de ramificación de un nervio • localización mitocondria • regulación positiva de la autoubiquitinación de proteínas • regulación del transporte de vesículas sinápticas • regulación positiva de la fosforilación de proteínas • regulación del tamaño del riñón • regulación de la exocitosis de vesículas sinápticas • regulación positiva de MAP quinasa a actividad • fosforilación de peptidil-treonina • cascada de MAPK • ensamblaje de señal Wnt • fosforilación de proteínas • regulación de la transmisión sináptica, glutamatérgica • potencial postsináptico excitador • regulación negativa de la muerte celular inducida por peróxido de hidrógeno • regulación de la vía de señalización del receptor de dopamina • regulación del potencial de membrana • autofosforilación de proteínas • regulación de la fisión mitocondrial • regulación de la maduración neuronal • proceso metabólico de especies reactivas del oxígeno • regulación positiva de la muerte celular programada • regulación de la muerte neuronal • regulación de la despolarización mitocondrial • respuesta celular al estrés oxidativo • activación de la actividad MAPK • regulación negativa de transporte tardío de endosoma a lisosoma • activación de la actividad MAPKK • GO: 0007243 transducción de señales intracelulares • regulación del pH de la luz lisosomal • GO: 0034259 regulación negativa de la actividad GTPasa • comportamiento de exploración locomotora • organización de Golgi • vía de señalización Wnt canónica ay • morfogénesis por proyección de neuronas • regulación positiva de la ubiquitinación de proteínas • regulación de la vía de señalización Wnt canónica • comportamiento de exploración • respuesta celular al compuesto cíclico orgánico • migración tangencial de la zona subventricular al bulbo olfativo • regulación de la señalización de la proteína quinasa A • mediada por calcio señalización • regulación negativa de la actividad de la tiorredoxina peroxidasa por fosforilación de peptidil-treonina • regulación negativa de la vía de señalización apoptótica intrínseca inducida por estrés del retículo endoplásmico • regulación positiva del proceso catabólico de la proteína dependiente de ubiquitina proteasomal • regulación negativa de la muerte neuronal • regulación negativa de la orientación de proteínas a mitocondria • fosforilación de peptidil-serina • determinación de la vida adulta • regulación negativa del potencial postsináptico excitador • regulación negativa de la fosforilación de proteínas • muerte neuronal • proceso metabólico de GTP • regulación negativa del ensamblaje de autofagosomas • olfatorio desarrollo del bulbo • respuesta celular a la inanición • regulación de la morfogénesis de la columna dendrítica • diferenciación celular • endocitosis • regulación negativa de la unión a proteínas • organización de la mitocondria • respuesta celular al ión manganeso • regulación negativa de la macroautofagia • regulación de la locomoción • GO: 0032320, GO: 0032321, GO: 0032855, GO: 0043089, GO: 0032854 regulación positiva de la actividad GTPasa • regulación del transporte retrógrado, endosoma a Golgi • regulación de la cascada de señalización CAMKK-AMPK • regulación positiva de la actividad de la histona desacetilasa • organización del retículo endoplásmico • espermatogénesis • regulación de la expresión génica • regulación negativa del desarrollo de la proyección neuronal • desarrollo del cuerpo estriado • regulación de la estabilidad de la proteína • regulación positiva del proceso biosintético de óxido nítrico sintasa • regulación del RE a la vesícula de Golgi -Transporte mediado • Localización de proteínas al sitio de salida del retículo endoplásmico • Arborización de la proyección de neuronas • Regulación de la endocitosis de vesículas sinápticas • Regulación positiva de la endocitosis de vesículas sinápticas • Regulación positiva de la activación de células microgliales • Importación de proteínas al núcleo
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | | |
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RefSeq (proteína) | | |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 12: 40,2 - 40,37 Mb | Crónicas 15: 91,67 - 91,82 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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El gen LRRK2 codifica una proteína con una región de repeticiones de armadillo (ARM), una región de repeticiones de anquirina (ANK), un dominio de repeticiones ricas en leucina (LRR), un dominio de quinasa , un dominio de RAS, un dominio de GTPasa y un dominio de WD40 . La proteína está presente en gran parte en el citoplasma, pero también se asocia con la membrana externa mitocondrial .
LRRK2 interactúa con el dominio de dedo RING R2 C-terminal de parkin , y parkin interactúa con el dominio COR de LRRK2. La expresión de LRRK2 mutante indujo la muerte celular apoptótica en células de neuroblastoma y en neuronas corticales de ratón. [7]
La expresión de mutantes LRRK2 implicados en la enfermedad de Parkinson autosómica dominante provoca el acortamiento y simplificación del árbol dendrítico in vivo y en neuronas cultivadas. [8] Esto está mediado en parte por alteraciones en la macroautofagia, [9] [10] [11] [12] [13] y puede prevenirse mediante la regulación de la proteína quinasa A de la proteína autofagia LC3. [14] Las mutaciones G2019S y R1441C provocan un desequilibrio de calcio postsináptico, lo que conduce a un aclaramiento mitocondrial excesivo de las dendritas por mitofagia. [15] LRRK2 también es un sustrato para la autofagia mediada por acompañantes. [dieciséis]
Las mutaciones en este gen se han asociado con la enfermedad de Parkinson tipo 8. [17]
La mutación Gly2019Ser produce una mayor actividad de la quinasa y es una causa relativamente común de la enfermedad de Parkinson familiar en los caucásicos. [18] También puede causar la enfermedad de Parkinson esporádica. El aminoácido Gly mutado se conserva en todos los dominios de quinasa de todas las especies.
La mutación Gly2019Ser es una de las pocas mutaciones LRRK2 que se ha demostrado que causan la enfermedad de Parkinson. De estos, Gly2019Ser es el más común en el mundo occidental y representa aproximadamente el 2% de todos los casos de enfermedad de Parkinson en los caucásicos de América del Norte. Esta mutación se enriquece en ciertas poblaciones, encontrándose en aproximadamente el 20% de todos los pacientes con enfermedad de Parkinson judíos asquenazíes y en aproximadamente el 40% de todos los pacientes con enfermedad de Parkinson de ascendencia árabe bereber del norte de África. [19] [20]
Inesperadamente, los estudios de asociación de todo el genoma han encontrado una asociación entre LRRK2 y la enfermedad de Crohn, así como con la enfermedad de Parkinson, lo que sugiere que las dos enfermedades comparten vías comunes. [21] [22]
Se han hecho intentos para hacer crecer cristales del LRRK2 a bordo de la Estación Espacial Internacional , ya que el entorno de baja gravedad hace que la proteína sea menos susceptible a la sedimentación y la convección y, por lo tanto, más cristalizable. [23]
Las mutaciones en el gen LRRK2 son el factor principal que contribuye al desarrollo genético de la enfermedad de Parkinson, y se ha demostrado que más de 100 mutaciones en este gen aumentan las posibilidades de desarrollo de la EP. Estas mutaciones se observan con mayor frecuencia en las poblaciones árabes bereberes, chinas y japonesas del norte de África. [24]