Laminin-111 (también "laminin-1") es una proteína del tipo conocido como isoformas de laminina . Fue una de las primeras isoformas de laminina que se descubrió. [2] El "111" identifica la composición de la cadena de isoformas de α1β1γ1. [2] Esta proteína juega un papel importante en el desarrollo embrionario . Las inyecciones de esta sustancia se utilizan en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne y su acción celular puede convertirse potencialmente en un foco de estudio en la investigación del cáncer .
Distribución
La distribución de las diferentes isoformas de laminina es específica de tejido. [3] La laminina-111 se expresa predominantemente en el epitelio embrionario , pero también se puede encontrar en algunos epitelios adultos , como los riñones , el hígado , los testículos , los ovarios y los vasos sanguíneos del cerebro . [3] [4] Los diferentes niveles de expresión de las cadenas α tienen una gran influencia en la expresión diferencial de laminina, determinando así la isoforma producida. [3] A partir del estudio de un modelo de ratón, se encontró que los factores de transcripción presentes en el endodermo parietal regulan la expresión de α1 y se producen grandes cantidades de laminina-111. [3]
Funciones
La laminina-111 sintetizada que se forma en un embrión contribuye a la formación de la membrana de Reichert , una membrana basal extraembrionaria gruesa. [5] Cuando la cadena α1 de laminina es deficiente en un organismo, un embrión muere, probablemente como resultado de una membrana de Reichert defectuosa debido a la falta de producción de laminina-111. [4] La laminina-111 ha sido identificada como una molécula crucial para el desarrollo del embrión, como lo demuestran las consecuencias que ocurren cuando falta la laminina-111.
La laminina-111 se expresa muy temprano en el desarrollo y está presente en el blastocisto . [1] Cuando varias partes de las cadenas de trímeros son eliminadas por mutaciones , se producen consecuencias devastadoras en el embrión . Si las cadenas β1 o γ1 de laminina-111 están ausentes, la membrana basal no se forma. [1] Sin una membrana basal, las células no tienen dónde adherirse y todas las actividades dependientes, como la migración celular y la formación epitelial, ya no pueden ocurrir. [5] [1] El autoensamblaje y la formación de una red apretada por la laminina-111 son esenciales para mantener unida la membrana basal.
Aunque se expresa abundantemente durante la etapa embrionaria temprana, la laminina-111 está mayoritariamente ausente en los adultos. [5] Sin embargo, la inyección de laminina-111 ayuda con la distrofia muscular de Duchenne , una enfermedad neuromuscular en la que se pierde la conexión entre la matriz extracelular y el citoesqueleto celular . [6] [7] Los niveles elevados de laminina-111 desencadenaron un aumento en la expresión del receptor de integrina α7 y esto previno la aparición de la enfermedad. [7] Además, la presencia de laminina-111 aumentó la fuerza muscular y la protegió de lesiones. [7] Cuando se inyecta con trasplantes de mioblastos , la laminina-111 redujo la degeneración y las reacciones inflamatorias y aumentó el éxito del trasplante . [6] Los experimentos que utilizan laminina-111 como fuente de terapia para la distrofia muscular de Duchenne sugieren que tiene cualidades protectoras además de su asociación con el tejido muscular.
Mecanismos de accion
Adhesión celular
En la adhesión celular, la laminina-111 y otras isoformas son proteínas importantes que anclan las células a la matriz extracelular (MEC). [8] El enlace entre las células y la ECM se forma uniendo los receptores de la superficie celular a un extremo de la cadena α de laminina y uniendo los componentes de la ECM a otra región de la laminina. [8] Los dominios globulares (dominio G) de la cadena α son las regiones de laminina-111 que permiten la unión de integrinas , glicoproteínas , glicolípidos sulfatados y distroglicanos . [8]
Señal telefónica
Además de anclar las células a la ECM, las lamininas también participan en la señalización de las células y otros componentes de la ECM. [8] Aunque no existe un mecanismo general que se aplique a todas las lamininas en la señalización, existen algunas vías comunes que se pueden ver en más de una isoforma de laminina. [8] Por ejemplo, la vía PI3K / AKT es utilizada por laminina-111 (promueve la supervivencia celular), 511 (previene la apoptosis con laminina 521) y 521 (estabiliza la pluripotencia de las células madre embrionarias humanas ). [8] La vía comienza con la adhesión de la célula a la ECM para la activación de la PI3K asociada a lípidos . [9] Una vez que se activa PI3K, localizará la AKT que se encuentra en el citoplasma en la membrana celular, donde luego se fosforila la AKT para promover la supervivencia celular. [8]
Crecimiento de neuritas
Cuando las cadenas α [10] de laminina-111 se unen a receptores de la superficie celular, se activan las integrinas α1β1, α3β1, α4β1, α6β1 y Cdc42 GTPasa . [11] La GTPasa activada luego activa Cdc42, que además activa las c-Jun quinasas y la fosforilación de Jun. [11] La activación de c-Jun quinasas conduce a altos niveles de expresión de c-Jun que resulta en el crecimiento de neuritas. [12] La síntesis de óxidos nítricos reside en algún lugar de la ruta y aún no se ha determinado. [10] Weston y col. (2000) propuso que la síntesis de óxido nítrico puede realizarse antes de la activación de Cdc42. [11] No obstante, se ha demostrado que la síntesis de óxido nítrico es un elemento importante en el crecimiento de neuritas mediado por laminina. [10]
Aplicaciones futuras
Teoría de la reciprocidad dinámica
La teoría de la reciprocidad dinámica establece que el destino de una célula depende del intercambio de señales químicas entre la matriz extracelular y el núcleo de la célula. [13] Centrarse en las conexiones entre la laminina-111 y otras proteínas involucradas en la comunicación de célula a célula podría generar más investigaciones que puedan ayudar a mejorar nuestra comprensión actual del cáncer y cómo ralentizar o detener su proceso.
La actina juega un papel en la actividad nuclear, que es un proceso importante con respecto a la señalización celular que influye en la diferenciación y replicación celular . Se ha sugerido que las interacciones de actina influyen directamente en la transcripción de genes, ya que interactúa con los complejos remodeladores de cromatina , así como con las ARN polimerasas I , II y III . [14] Sin embargo, aún no se ha determinado el papel exacto que desempeña la actina en la transcripción.
Implicaciones para la investigación del cáncer
Un grupo de científicos distinguidos [15] del Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley (Berkeley Lab) del Departamento de Energía de EE. UU. (DOE ) realizó un estudio reciente sobre cómo interactúa la laminina-111 con la proteína citoplasmática , la actina. Su estudio arrojó las siguientes conclusiones:
El proceso biológico en el que una célula deja de seguir creciendo y dividiéndose se llama quiescencia (lo opuesto al cáncer). ECM laminin-111 envía señales químicas que promueven la adhesión de una célula y su ECM. Aunque se desconoce el mecanismo, estas señales también se han relacionado con la inactividad celular. La adición de laminina-111 a las células epiteliales de la mama conduce a la inactividad al alterar la actina nuclear. Los altos niveles de laminina-111 reducen la actina nuclear, lo que induce la inactividad de las células. Sin embargo, cuando una isoforma de actina, que no puede salir del núcleo de una célula, está activa, las células continúan creciendo y dividiéndose incluso cuando los niveles de laminina son altos. Los niveles de ECM de laminina-111 en una célula mamaria normal son significativamente más altos que los niveles de laminina-111 en tejidos de tejido mamario canceroso. El simple aumento de los niveles de laminina en la MEC de las células mamarias cancerosas no es suficiente para provocar la inactividad. Por lo tanto, se da a entender que existen múltiples factores que trabajan juntos y que influyen en la comunicación de célula a célula. La forma en que se comunican la laminina-111 y la actina nuclear es uno de estos factores. La laminina-111 podría ser el regulador fisiológico de la actina nuclear, lo que sugeriría que el agotamiento de la actina nuclear podría ser la clave para lograr la inactividad celular y volver a las condiciones de funcionamiento homeostáticas . La disminución de la expresión de laminina-111 y las señales inhibidoras del crecimiento que produce en las células mioepiteliales malignas exige una mayor investigación con respecto a la investigación del cáncer. Por lo tanto, una mayor exploración de la interacción entre laminina-111 y la actina nuclear podría ser un objetivo para futuras investigaciones terapéuticas experimentales . [15]
Referencias
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