Lassa mammarenavirus ( LASV ) es un arenavirus que causa la fiebre hemorrágica de Lassa , [1] un tipo de fiebre hemorrágica viral (VHF), en humanos y otros primates . Lassa mammarenavirus es un virus emergente y un agente selecto que requiere una contención equivalente al nivel de bioseguridad 4 . Es endémica en los países de África Occidental, especialmente en Sierra Leona , la República de Guinea , Nigeria y Liberia., donde la incidencia anual de infección está entre 300.000 y 500.000 casos, lo que resulta en 5.000 muertes por año. [2]
Mammarenavirus de Lassa | |
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Micrografía TEM de viriones de mammarenavirus de Lassa | |
Clasificación de virus | |
(no clasificado): | Virus |
Reino : | Riboviria |
Reino: | Orthornavirae |
Filo: | Negarnaviricota |
Clase: | Ellioviricetes |
Pedido: | Bunyavirales |
Familia: | Arenaviridae |
Género: | Mammarenavirus |
Especies: | Mammarenavirus de Lassa |
Sinónimos | |
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A partir de 2012, los descubrimientos dentro de la región del río Mano de África occidental han ampliado la zona endémica entre las dos regiones endémicas conocidas de Lassa, lo que indica que LASV se distribuye más ampliamente en toda la ecozona de sabana boscosa tropical en África occidental. [3] No existen vacunas aprobadas contra la fiebre de Lassa para uso en humanos. [4]
Descubrimiento
En 1969, la enfermera misionera Laura Wine enfermó de una misteriosa enfermedad que contrajo de una paciente obstétrica en Lassa, una aldea en el estado de Borno , Nigeria. [5] [6] [7] Luego fue transportada a Jos , Nigeria, donde murió. Posteriormente, otros dos se infectaron, uno de los cuales era la enfermera Lily Pinneo, de 52 años, que había cuidado a Laura Wine. [8] Se enviaron muestras de Pinneo a la Universidad de Yale en New Haven, donde Jordi Casals , Sonja Buckley y otros aislaron por primera vez un nuevo virus, que luego se conocería como Lassa mammarenavirus . [9] [10] [11] Casals contrajo la fiebre y casi pierde la vida; un técnico murió por ello. [9] En 1972, se descubrió que la rata multimamada, Mastomys natalensis , era el principal reservorio del virus en África occidental, capaz de eliminar el virus en la orina y las heces sin presentar síntomas visibles. [12] [13]
Virología
Estructura y genoma
Virus Lassa [15] [16] están envueltos, monocatenario, bisegmentado, ambisense virus de ARN . Su genoma [17] está contenido en dos segmentos de ARN que codifican dos proteínas cada uno, una en cada sentido, para un total de cuatro proteínas virales. [18] El segmento grande codifica una pequeña proteína con dedos de zinc (Z) que regula la transcripción y replicación, [19] [20] y la ARN polimerasa (L). El segmento pequeño codifica la nucleoproteína (NP) y el precursor de la glicoproteína de superficie (GP, también conocido como pico viral ), que se escinde proteolíticamente en las glicoproteínas de la envoltura GP1 y GP2 que se unen al receptor alfa-distroglicano y median la entrada de la célula huésped. [21]
La fiebre de Lassa causa fiebre hemorrágica que se manifiesta con frecuencia por inmunosupresión. Lassa mammarenavirus se replica muy rápidamente y demuestra un control temporal en la replicación. [22] El primer paso de replicación es la transcripción de copias de ARNm del genoma de sentido negativo o negativo. Esto asegura un suministro adecuado de proteínas virales para los pasos posteriores de la replicación, ya que las proteínas NP y L se traducen del ARNm. El genoma de sentido positivo o positivo, luego hace copias de sí mismo de ARN complementario viral (vcRNA) . Las copias de ARN son una plantilla para producir progenie de sentido negativo, pero también se sintetiza ARNm a partir de ella. El mRNA sintetizado a partir de vcRNA se traduce para producir las proteínas GP y Z. Este control temporal permite que las proteínas de pico se produzcan en último lugar y, por lo tanto, retrasen el reconocimiento por parte del sistema inmunológico del huésped.
Los estudios de nucleótidos del genoma han demostrado que Lassa tiene cuatro linajes: tres encontrados en Nigeria y el cuarto en Guinea, Liberia y Sierra Leona. Es probable que las cepas nigerianas hayan sido ancestrales de las otras, pero se requiere trabajo adicional para confirmar esto. [23]
Receptores
Lassa mammarenavirus accede a la célula huésped por medio del receptor de la superficie celular, el alfa-distroglicano (alfa-DG), [21] un receptor versátil para proteínas de la matriz extracelular . Comparte este receptor con el prototipo del virus de la coriomeningitis linfocítica del arenavirus del Viejo Mundo . El reconocimiento del receptor depende de una modificación de azúcar específica del alfa-distroglicano por un grupo de glicosiltransferasas conocidas como proteínas GRANDES. Las variantes específicas de los genes que codifican estas proteínas parecen estar bajo selección positiva en África Occidental, donde Lassa es endémica. [24] El alfa-distroglicano también se usa como receptor por los virus de los arenavirus del clado C del Nuevo Mundo (virus Oliveros y Latino). Por el contrario, los arenavirus del Nuevo Mundo de los clados A y B, que incluyen los importantes virus Machupo , Guanarito , Junin y Sabia además del virus Amapari no patógeno, utilizan el receptor de transferrina 1 . Se requiere un pequeño aminoácido alifático en la posición 260 del aminoácido de la glicoproteína GP1 para la unión de alta afinidad a alfa-DG. Además, la posición 259 del aminoácido GP1 también parece ser importante, ya que todos los arenavirus que muestran una unión alfa-DG de alta afinidad poseen un aminoácido aromático voluminoso (tirosina o fenilalanina) en esta posición. [ cita requerida ]
A diferencia de la mayoría de los virus envueltos que utilizan fosas recubiertas de clatrina para la entrada celular y se unen a sus receptores de una manera dependiente del pH, Lassa y el virus de la coriomeningitis linfocítica utilizan una vía endocitótica independiente de clatrina, caveolina , dinamina y actina . Una vez dentro de la célula, los virus se envían rápidamente a los endosomas a través del tráfico vesicular, aunque es en gran medida independiente de las pequeñas GTPasas Rab5 y Rab7 . Al entrar en contacto con el endosoma, la fusión de la membrana dependiente del pH ocurre mediada por la glicoproteína de la envoltura, que en el pH más bajo del endosoma se une a la proteína del lisosoma LAMP1, lo que da como resultado la fusión de la membrana y el escape del endosoma.
Ciclo vital
El ciclo de vida del mammarenavirus de Lassa es similar al de los arenavirus del Viejo Mundo. Lassa mammarenavirus entra en la célula por endocitosis mediada por receptores . Aún no se conoce qué vía endocitótica se usa, pero al menos la entrada celular es sensible al agotamiento del colesterol. Se informó que la internalización del virus se limita al agotamiento del colesterol. El receptor utilizado para la entrada celular es el alfa- distroglicano , un receptor de la superficie celular altamente conservado y expresado de forma ubicua para las proteínas de la matriz extracelular. El distroglicano, que luego se escinde en alfa-distroglicano y beta-distroglicano, se expresa originalmente en la mayoría de las células a tejidos maduros y proporciona un enlace molecular entre la ECM y el citoesqueleto basado en actina. [25] Después de que el virus ingresa a la célula por endocitosis mediada por alfa-distroglicano, el entorno de pH bajo desencadena la fusión de la membrana dependiente del pH y libera el complejo RNP (ribonucleoproteína viral) en el citoplasma. El ARN viral se desempaqueta y la replicación y la transcripción se inician en el citoplasma. [25] A medida que comienza la replicación, los genomas de ARN S y L sintetizan los ARN antigenómicos S y L, y a partir de los ARN antigenómicos, se sintetizan ARN S y L genómicos. Se necesitan ARN tanto genómicos como antigenómicos para la transcripción y traducción . El ARN S codifica las proteínas GP y NP (proteína de la nucleocápside viral), mientras que el ARN L codifica las proteínas Z y L. Lo más probable es que la proteína L represente la ARN polimerasa viral dependiente de ARN. [26] Cuando la célula es infectada por el virus, la L polimerasa se asocia con el RNP viral e inicia la transcripción del ARN genómico. Las regiones promotoras virales de 19 nt terminales 5 'y 3' de ambos segmentos de ARN son necesarias para el reconocimiento y la unión de la polimerasa viral . La transcripción primaria transcribe primero los ARNm de los ARN genómicos S y L, que codifican proteínas NP y L, respectivamente. La transcripción termina en la estructura de tallo-bucle (SL) dentro de la región intergenómica. Arenavirus utilizan una tapa snatching estrategia para ganar las estructuras tapa de los ARNm celulares, y está mediada por la endonucleasa de actividad de la L de la polimerasa y la actividad de unión a tope de NP. El ARN antigenómico transcribe los genes virales GPC y Z, codificados en orientación genómica, de los segmentos S y L respectivamente. El ARN antigenómico también sirve como molde para la replicación. [27] Después de la traducción de GPC, se modifica postraduccionalmente en el retículo endoplásmico . GPC se escinde en GP1 y GP2 en la etapa posterior de la vía secretora. Se ha informado que la proteasa celular SKI-1 / S1P es responsable de esta escisión. Las glicoproteínas escindidas se incorporan a la envoltura del virión cuando el virus brota y se libera de la membrana celular. [26]
Patogénesis
La fiebre de Lassa es causada principalmente por el mammarenavirus de Lassa . Los síntomas incluyen una enfermedad similar a la gripe caracterizada por fiebre, debilidad general, tos, dolor de garganta, dolor de cabeza y manifestaciones gastrointestinales. Las manifestaciones hemorrágicas incluyen permeabilidad vascular. [27]
Al entrar, el mammarenavirus de Lassa infecta casi todos los tejidos del cuerpo humano. Comienza con la mucosa , el intestino, los pulmones y el sistema urinario, y luego progresa hacia el sistema vascular. [5]
Los principales objetivos del virus son las células presentadoras de antígenos , principalmente células dendríticas y las células endoteliales. [28] [29] [30] En 2012 se informó cómo la nucleoproteína (NP) del mammarenavirus de Lassa sabotea la respuesta innata del sistema inmunológico del huésped . Generalmente, cuando un patógeno entra en un huésped, el sistema de defensa innato reconoce los patrones moleculares asociados al patógeno (PAMP) y activa una respuesta inmune. Uno de los mecanismos detecta el ARN bicatenario (ARNdc), que solo es sintetizado por virus de sentido negativo . En el citoplasma, los receptores de dsRNA, como RIG-I (gen I inducible por ácido retinoico) y MDA-5 (gen 5 asociado a la diferenciación de melanoma), detectan dsRNA e inician vías de señalización que translocan IRF-3 ( factor regulador de interferón 3) y otros factores de transcripción al núcleo. Los factores de transcripción translocados activan la expresión de los interferones 𝛂 y 𝛃, y estos inician la inmunidad adaptativa . NP codificado en Lassa mammarenavirus es esencial en la replicación y transcripción viral , pero también suprime la respuesta de IFN innata del huésped al inhibir la translocación de IRF-3. Se informa que el NP de Lassa mammarenavirus tiene una actividad exonucleasa solo para los dsRNA. [31] La actividad exonucleasa del dsRNA de NP contrarresta las respuestas de IFN al digerir los PAMP, lo que permite que el virus evite las respuestas inmunitarias del huésped. [32]
Ver también
- Coalición para las innovaciones en preparación ante epidemias
Referencias
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