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Lenzilumab
Anticuerpo monoclonal
TipoAnticuerpo completo
FuenteHumano
Objetivofactor estimulante de colonias humanas 2
Datos clinicos
Otros nombresKB003
Código ATC
  • ninguno
Identificadores
Número CAS
  • 1229575-09-0
ChemSpider
  • ninguno
UNII
KEGG
Datos químicos y físicos
FórmulaC 6474 H 10024 N 1748 O 2010 S 42
Masa molar145 852 0,15  g · mol -1

Lenzilumab ( DCI ; código de desarrollo KB003 ) [1] es un anticuerpo monoclonal humanizado (clase IgG1 kappa) [2] que se dirige al factor estimulante de colonias 2 (CSF2) / factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos ( GM-CSF ).

La evidencia preclínica y los datos clínicos implican al GM-CSF como un iniciador crucial en la vía inflamatoria sistémica que conduce al síndrome de liberación de citocinas (CRS) asociado al receptor de antígeno quimérico quimérico (CAR-T) grave y potencialmente mortal . El GM-CSF es producido por las células CAR-T al reconocer las células diana, lo que activa las células mieloides y las obliga a producir la proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1) y su receptor (CCR2). [3] [4] Las células CAR-T deficientes en GM-CSF protegen a los ratones del SRC; sin embargo, los ratones con inactivación de IL-6 que recibieron células CAR-T de tipo salvaje no estaban protegidos de CRS. [5]Además, los ratones infundidos con células CAR-T inactivas de GM-CSF tienen niveles séricos significativamente más bajos de MCP-1, IL-6, MIG y MIP-1 que los ratones que reciben células CAR-T de tipo salvaje, lo que demuestra el papel de GM- Señalización del LCR al inicio de la cascada inflamatoria. La administración de Lenzilumab en un modelo de xenoinjerto derivado de un paciente redujo significativamente el SRC y la neurotoxicidad en ratones, al tiempo que preservó la eficacia antileucémica. [6] Un ensayo multicéntrico de fase I / II que incluye el MD Anderson Cancer Center evaluará Lenzilumab como profilaxis para el SRC y la neurotoxicidad en colaboración con Kite y actualmente está en proceso de reclutamiento. [7]

Además, se ha demostrado que el GM-CSF es fundamental en la concesión de licencias de células T del donante de células mieloides del huésped y del donante en la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) después de un alotrasplante hematopoyético. [8] [9] Los ratones que reciben aloinjertos deficientes en GM-CSF tienen una incidencia y gravedad significativamente reducidas de EICH. [10] Un estudio de fase II con la Universidad de Zürich y el grupo IMPACT de trasplante de células madre del Reino Unido investigará la eficacia de Lenzilumab en la prevención de la EICH aguda y actualmente se encuentra en planificación activa. [11]

A la luz de la reciente pandemia de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), se ha investigado el papel del GM-CSF en la inmunopatología mediada por citocinas de la lesión pulmonar y el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). El plasma de pacientes hospitalizados con COVID-19 confirmado tiene niveles elevados de varias citocinas inflamatorias, incluidas IL-1B, IL-2, GM-CSF, IFN-γ, IP-10, MCP-1, MIP-1A / B, TNFα y VEGF, indicativo de una tormenta de citocinas. [12]Es importante destacar que se encontró que los niveles significativamente más altos de MCP-1, MIP-1A e IP-10 (todos los cuales son posteriores al GM-CSF) fueron significativamente más altos en los pacientes admitidos en la UCI en comparación con los pacientes hospitalizados pero no admitidos en la UCI. Otro estudio encontró que las células T CD8 + y CD4 + que secretan GM-CSF eran más altas en la sangre periférica de los pacientes admitidos en la UCI en comparación con los pacientes que no ingresaban en la UCI. [13] Esto se correlacionó con un mayor porcentaje de monocitos inflamatorios y secreción de IL-6 en sangre periférica. Se hipotetiza que el bloqueo de GM-CSF soluble con lenzilumab puede frenar el reclutamiento de células mieloides y la producción de citocinas inflamatorias, reduciendo así la incidencia y gravedad del SDRA. Se ha presentado a la FDA un protocolo de fase III para evaluar la eficacia de Lenzilumab en la prevención y el tratamiento del SDRA.[14]

Lenzilumab está siendo desarrollado por Humanigen Inc. y fue diseñado originalmente para el tratamiento de la leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) y la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ). [15] [16] [17] Los estudios in vitro en células humanas han demostrado que Lenzilumab puede inducir sensibilidad en células mieloides y monocíticas , lo que sugiere la aplicabilidad del anticuerpo en indicaciones de CMML y JMML. [18] A partir de 2017, Lenzilumab se encuentra actualmente en ensayos clínicos para la CMML. [19] [20] Antes de su aplicación en el tratamiento de la LMMC, se evaluó el uso de Lenzilumab en el tratamiento de enfermedades controladas inadecuadamenteasma [21] y artritis reumatoide . [22]

Covid-19 [ editar ]

El NIH ha elegido lenzilumab para su ensayo ACTIV-5 Big Effect. [23] [24]

Referencias [ editar ]

  1. ^ "Lenzilumab - AdisInsight" . adisinsight.springer.com . Consultado el 24 de marzo de 2017 .
  2. ^ "Anticuerpo terapéutico anti-CSF2 humano (lenzilumab) - Creative Biolabs" . www.creativebiolabs.net . Consultado el 24 de marzo de 2017 .
  3. ^ Croxford AL, et al. (2015). "La citocina GM-CSF impulsa la firma inflamatoria de los monocitos CCR2 + y autoriza la autoinmunidad" . La inmunidad . 43 (3): 502-14. doi : 10.1016 / j.immuni.2015.08.010 . PMID 26341401 . 
  4. ^ Tanimoto A, et al. (2008). "La expresión de la proteína quimioatrayente de monocitos 1 se ve reforzada por el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos a través de la señalización Jak2-Stat5 e inhibida por atorvastatina en células U937 monocíticas humanas" . J. Biol. Chem . 283 (8): 4643–51. doi : 10.1074 / jbc.M708853200 . PMID 18089573 . 
  5. ^ Sentman ML, et al. (2016). "Mecanismos de toxicidad aguda en ratones tratados con células T del receptor de antígeno quimérico NKG2D" . J. Immunol . 197 (12): 4674–4685. doi : 10.4049 / jimmunol.1600769 . PMC 5136298 . PMID 27849169 .  
  6. ^ Sterner RM, et al. (2019). "La inhibición de GM-CSF reduce el síndrome de liberación de citocinas y la neuroinflamación, pero mejora la función de las células CAR-T en xenoinjertos" . Sangre . 133 (7): 697–709. doi : 10.1182 / sangre-2018-10-881722 . PMC 6376281 . PMID 30463995 .  
  7. ^ "Kite y Humanigen anuncian colaboración clínica para evaluar la combinación de investigación de Yescarta® (Axicabtagene Ciloleucel) con Lenzilumab en linfoma difuso de células B grandes en recaída / refractario" . Gilead Sciences Inc. comunicado de prensa .
  8. ^ Gartlan KH, et al. (2019). "El GM-CSF derivado de células T de donantes impulsa la presentación de aloantígenos por las células dendríticas en el tracto gastrointestinal" . Avances de sangre . 3 (19): 2859–2865. doi : 10.1182 / bloodadvances.2019000053 . PMC 6784518 . PMID 31585949 .  
  9. ^ Piper C, et al. (2020). "Las células T patógenas Bhlhe40 + GM-CSF + CD4 + promueven la presentación indirecta de aloantígenos en el tracto gastrointestinal durante la EICH" . Sangre . 135 (8): 568–581. doi : 10.1182 / sangre.2019001696 . PMC 7033370 . PMID 31880771 .  
  10. ^ Tugues S, et al. (2018). "La enfermedad de injerto contra huésped, pero no la inmunidad de injerto contra leucemia, está mediada por células mieloides con licencia de GM-CSF" . Medicina traslacional de la ciencia . 10 (469): eaat8410. doi : 10.1126 / scitranslmed.aat8410 . PMID 30487251 . 
  11. ^ "Canalización de Humanigen" . Humanigen . 2020.
  12. ^ Huang C, et al. (2020). "Características clínicas de los pacientes infectados con el nuevo coronavirus de 2019 en Wuhan, China" . The Lancet . 395 (10223): 497–506. doi : 10.1016 / S0140-6736 (20) 30183-5 . PMC 7159299 . PMID 31986264 .  
  13. ^ Zhou Y, et al. (2020). "Las células T patógenas y los monocitos inflamatorios provocan tormenta inflamatoria en pacientes con COVID-19 grave". Inmunología en perspectiva (preimpresión) .
  14. ^ "Humanigen presenta la sinopsis del protocolo de fase III a la FDA para Lenzilumab para el tratamiento del coronavirus" . Bloomberg . 2020.
  15. ^ "Lenzilumab :: KaloBios Pharmaceuticals, Inc. (KBIO)" . KaloBios Pharmaceuticals, Inc . Consultado el 24 de marzo de 2017 .
  16. ^ Declaración sobre un nombre común adoptado por el Consejo de USAN - Lenzilumab , Asociación Médica Estadounidense .
  17. ^ Organización Mundial de la Salud (2014). "Denominaciones comunes internacionales para sustancias farmacéuticas (DCI). DCI propuesta: Lista 111" (PDF) . Información sobre medicamentos de la OMS . 28 (2).
  18. ^ Padron E, Painter JS, Kunigal S, Mailloux AW, McGraw K, McDaniel JM, Kim E, Bebbington C, Baer M, Yarranton G, Lancet J, Komrokji RS, Abdel-Wahab O, List AF, Epling-Burnette PK ( Junio ​​del 2013). "La sensibilidad pSTAT5 dependiente de GM-CSF es una característica con potencial terapéutico en la leucemia mielomonocítica crónica" . Sangre . 121 (25): 5068–77. doi : 10.1182 / sangre-2012-10-460170 . PMC 4347259 . PMID 23632888 .  
  19. ^ "KaloBios anuncia el primer paciente dosificado en el estudio de fase 1 de Lenzilumab para el tratamiento de la leucemia mielomonocítica crónica" . Sala de noticias GlobeNewswire . KaloBios Pharmaceuticals Inc . Consultado el 24 de marzo de 2017 .
  20. ^ Número de ensayo clínico NCT02546284 para "Estudio de Lenzilumab (KB003) en pacientes previamente tratados con leucemia mielomonocítica crónica (CMML)" en ClinicalTrials.gov
  21. ^ Número de ensayo clínico NCT01603277 para "Efecto de KB003 en sujetos con asma inadecuadamente controlados por corticosteroides" en ClinicalTrials.gov
  22. ^ Número de ensayo clínico NCT00995449 para el "Estudio de KB003 en artritis reumatoide inadecuada por productos biológicos" en ClinicalTrials.gov
  23. ^ Número de ensayo clínico NCT04583969 en ClinicalTrials.gov
  24. ^ https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-study-aims-identify-promising-covid-19-treatments-larger-clinical-trials