El enlace genético es la tendencia de las secuencias de ADN que están juntas en un cromosoma a heredarse juntas durante la fase de meiosis de la reproducción sexual . Es poco probable que dos marcadores genéticos que están físicamente cerca uno del otro se separen en diferentes cromátidas durante el cruce cromosómico y, por lo tanto, se dice que están más vinculados que los marcadores que están muy separados. En otras palabras, cuanto más cerca estén dos genes en un cromosoma, menor será la posibilidad de recombinación.entre ellos, y es más probable que se hereden juntos. Los marcadores de diferentes cromosomas están perfectamente desvinculados .
El ligamiento genético es la excepción más destacada a la ley de surtido independiente de Gregor Mendel . El primer experimento para demostrar la vinculación se llevó a cabo en 1905. En ese momento, se desconocía la razón por la que ciertos rasgos tienden a heredarse juntos. Un trabajo posterior reveló que los genes son estructuras físicas relacionadas por la distancia física.
La unidad típica de ligamiento genético es el centimorgan (cM). Una distancia de 1 cm entre dos marcadores significa que los marcadores se separan en diferentes cromosomas en promedio una vez por 100 productos meióticos, por lo tanto, una vez por 50 meiosis.
Descubrimiento
La ley de surtido independiente de Gregor Mendel establece que cada rasgo se hereda independientemente de cualquier otro rasgo. Pero poco después de que se redescubriera el trabajo de Mendel, se encontraron excepciones a esta regla. En 1905, los genetistas británicos William Bateson , Edith Rebecca Saunders y Reginald Punnett cruzaron plantas de guisantes en experimentos similares a los de Mendel. [1] [2] Estaban interesados en la herencia de rasgos en el guisante de olor y estaban estudiando dos genes: el gen del color de la flor ( P , púrpura yp , rojo) y el gen que afecta la forma de los granos de polen ( L , long , yl , redondo). Cruzaron las líneas puras PPLL y ppll y luego autocruzaron las líneas PpLl resultantes .
Según la genética mendeliana , los fenotipos esperados ocurrirían en una proporción de 9: 3: 3: 1 de PL: Pl: pL: pl. Para su sorpresa, observaron un aumento de la frecuencia de PL y pl y una disminución de la frecuencia de Pl y pL:
Fenotipo y genotipo | Observado | Se espera a partir de una proporción de 9: 3: 3: 1 |
---|---|---|
Morado, largo ( P_L_ ) | 284 | 216 |
Morado, redondo ( P_ll ) | 21 | 72 |
Rojo, largo ( ppL_ ) | 21 | 72 |
Rojo, redondo ( ppll ) | 55 | 24 |
Su experimento reveló un vínculo entre los alelos P y L y los alelos p y l . La frecuencia de aparición de P junto con L y de ocurrencia de p junto con l es mayor que la de Pl y pL recombinantes . La frecuencia de recombinación es más difícil de calcular en un cruce F2 que en un retrocruzamiento, [3] pero la falta de ajuste entre los números de progenie observados y esperados en la tabla anterior indica que es menos del 50%. Esto indicó que dos factores interactuaron de alguna manera para crear esta diferencia al enmascarar la apariencia de los otros dos fenotipos. Esto llevó a la conclusión de que algunos rasgos están relacionados entre sí debido a su proximidad entre sí en un cromosoma.
La comprensión del vínculo se amplió con el trabajo de Thomas Hunt Morgan . La observación de Morgan de que la cantidad de cruces entre genes vinculados difiere llevó a la idea de que la frecuencia de cruces podría indicar la distancia que separa los genes en el cromosoma . El centimorgan , que expresa la frecuencia de cruce, se nombra en su honor.
Mapa de vinculación
Un mapa de ligamiento (también conocido como mapa genético ) es una tabla para una especie o población experimental que muestra la posición de sus genes o marcadores genéticos conocidos entre sí en términos de frecuencia de recombinación, en lugar de una distancia física específica a lo largo de cada cromosoma. . Los mapas de vinculación fueron desarrollados por primera vez por Alfred Sturtevant , un estudiante de Thomas Hunt Morgan .
Un mapa de ligamiento es un mapa basado en las frecuencias de recombinación entre marcadores durante el cruce de cromosomas homólogos . Cuanto mayor sea la frecuencia de recombinación (segregación) entre dos marcadores genéticos, se supone que están más separados. Por el contrario, cuanto menor sea la frecuencia de recombinación entre los marcadores, menor será la distancia física entre ellos. Históricamente, los marcadores utilizados originalmente eran fenotipos detectables (producción de enzimas, color de ojos) derivados de secuencias codificantes de ADN ; finalmente, se han utilizado secuencias de ADN no codificantes confirmadas o asumidas , como microsatélites o aquellas que generan polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción ( RFLP ).
Los mapas de ligamiento ayudan a los investigadores a localizar otros marcadores, como otros genes, mediante la prueba de ligamiento genético de los marcadores ya conocidos. En las primeras etapas del desarrollo de un mapa de ligamiento, los datos se utilizan para ensamblar grupos de ligamiento , un conjunto de genes que se sabe que están ligados. A medida que avanza el conocimiento, se pueden agregar más marcadores a un grupo, hasta que el grupo cubra un cromosoma completo. [5] Para organismos bien estudiados, los grupos de ligamiento se corresponden uno a uno con los cromosomas.
Un mapa de vinculación no es un mapa físico (como un mapa híbrido de radiación reducida ) o un mapa genético .
Análisis de vinculación
El análisis de ligamiento es un método genético que busca segmentos cromosómicos que cosegregan con el fenotipo de la enfermedad a través de familias y es la técnica de análisis que se ha utilizado para determinar la mayor parte de los genes de lipodistrofia . [6] [7] Se puede utilizar para mapear genes tanto para rasgos binarios como cuantitativos. [7] El análisis de ligamiento puede ser paramétrico (si conocemos la relación entre similitud fenotípica y genética) o no paramétrico. El análisis de ligamiento paramétrico es el enfoque tradicional, mediante el cual la probabilidad de que un gen importante para una enfermedad esté ligado a un marcador genético se estudia a través de la puntuación LOD, que evalúa la probabilidad de que un árbol genealógico dado, donde la enfermedad y el marcador se cosegregan, sea debido a la existencia de vinculación (con un valor de vinculación dado) o al azar. El análisis de ligamiento no paramétrico, a su vez, estudia la probabilidad de que un alelo sea idéntico por descendencia a sí mismo.
Análisis de vinculación paramétrica
La puntuación LOD (logaritmo (base 10) de las probabilidades), desarrollada por Newton Morton , [8] es una prueba estadística que se utiliza a menudo para el análisis de vínculos en poblaciones de humanos, animales y plantas. La puntuación LOD compara la probabilidad de obtener los datos de prueba si los dos loci están realmente vinculados, con la probabilidad de observar los mismos datos por pura casualidad. Las puntuaciones de LOD positivas favorecen la presencia de vinculación, mientras que las puntuaciones de LOD negativas indican que la vinculación es menos probable. El análisis computarizado de la puntuación LOD es una forma sencilla de analizar los pedigríes familiares complejos con el fin de determinar el vínculo entre los rasgos mendelianos (o entre un rasgo y un marcador, o dos marcadores).
Strachan y Read describen el método con mayor detalle. [1] Brevemente, funciona de la siguiente manera:
- Establecer un pedigrí
- Haga una serie de estimaciones de la frecuencia de recombinación
- Calcule una puntuación LOD para cada estimación
- La estimación con la puntuación LOD más alta se considerará la mejor estimación
La puntuación LOD se calcula de la siguiente manera:
NR denota el número de descendientes no recombinantes y R denota el número de descendientes recombinantes. La razón por la que se usa 0.5 en el denominador es que cualquier alelo que esté completamente desvinculado (p. Ej., Alelos en cromosomas separados) tiene un 50% de probabilidad de recombinación, debido al surtido independiente. θ es la fracción recombinante, es decir, la fracción de nacimientos en la que se ha producido la recombinación entre el marcador genético estudiado y el gen putativo asociado con la enfermedad. Por tanto, es igual a R / ( NR + R ) .
Por convención, una puntuación LOD superior a 3,0 se considera evidencia de vinculación, ya que indica una probabilidad de 1000 a 1 de que la vinculación observada no se produjo por casualidad. Por otro lado, una puntuación LOD inferior a -2,0 se considera evidencia para excluir la vinculación. Aunque es muy poco probable que se obtenga una puntuación LOD de 3 a partir de un solo pedigrí, las propiedades matemáticas de la prueba permiten combinar datos de una serie de genealogías sumando sus puntuaciones LOD. Una puntuación LOD de 3 se traduce en un valor p de aproximadamente 0,05, [9] y no se requiere ninguna corrección de prueba múltiple (por ejemplo, corrección de Bonferroni ). [10]
Limitaciones
El análisis de vinculación tiene una serie de limitaciones metodológicas y teóricas que pueden aumentar significativamente la tasa de error de tipo 1 y reducir la capacidad de mapear loci de rasgos cuantitativos humanos (QTL). [11] Si bien el análisis de ligamiento se utilizó con éxito para identificar variantes genéticas que contribuyen a trastornos raros como la enfermedad de Huntington , no funcionó tan bien cuando se aplicó a trastornos más comunes como enfermedades cardíacas o diferentes formas de cáncer . [12] Una explicación para esto es que los mecanismos genéticos que afectan los trastornos comunes son diferentes de los que causan algunos trastornos raros. [13]
Frecuencia de recombinación
La frecuencia de recombinación es una medida del vínculo genético y se utiliza en la creación de un mapa de vínculo genético. La frecuencia de recombinación ( θ ) es la frecuencia con la que se producirá un único cruce cromosómico entre dos genes durante la meiosis . Un centimorgan (cM) es una unidad que describe una frecuencia de recombinación del 1%. De esta forma podemos medir la distancia genética entre dos loci, en función de su frecuencia de recombinación. Ésta es una buena estimación de la distancia real. Los cruces dobles se convertirían en una no recombinación. En este caso, no podemos decir si se produjeron cruces. Si los loci que estamos analizando están muy cerca (menos de 7 cm), es muy poco probable que se produzca un doble cruce. Cuando las distancias aumentan, aumenta la probabilidad de un doble cruce. A medida que aumenta la probabilidad de un doble cruce, subestimamos sistemáticamente la distancia genética entre dos loci.
Durante la meiosis, los cromosomas se clasifican aleatoriamente en gametos , de modo que la segregación de los alelos de un gen es independiente de los alelos de otro gen. Esto se establece en la Segunda Ley de Mendel y se conoce como la ley del surtido independiente . La ley del surtido independiente siempre es válida para los genes que se encuentran en diferentes cromosomas, pero para los genes que están en el mismo cromosoma, no siempre es así.
Como ejemplo de surtido independiente, considérese el cruce de la cepa parental homocigota de raza pura con el genotipo AABB con una cepa de raza pura diferente con el genotipo aabb . A y ay B y b representan los alelos de los genes A y B. El cruce de estas cepas parentales homocigotas dará como resultado una descendencia de la generación F1 que son heterocigotos dobles con el genotipo AaBb. La descendencia F1 AaBb produce gametos que son AB , Ab , aB y ab con frecuencias iguales (25%) porque los alelos del gen A se clasifican independientemente de los alelos del gen B durante la meiosis. Tenga en cuenta que 2 de los 4 gametos (50%), Ab y aB, no estaban presentes en la generación parental. Estos gametos representan gametos recombinantes . Los gametos recombinantes son aquellos que difieren de los dos gametos haploides que formaban la célula diploide original . En este ejemplo, la frecuencia de recombinación es del 50% ya que 2 de los 4 gametos eran gametos recombinantes.
La frecuencia de recombinación será del 50% cuando dos genes estén ubicados en diferentes cromosomas o cuando estén muy separados en el mismo cromosoma. Esta es una consecuencia del surtido independiente.
Cuando dos genes están muy juntos en el mismo cromosoma, no se clasifican de forma independiente y se dice que están vinculados. Mientras que los genes ubicados en diferentes cromosomas se clasifican de forma independiente y tienen una frecuencia de recombinación del 50%, los genes ligados tienen una frecuencia de recombinación inferior al 50%.
Como ejemplo de vinculación, considérese el experimento clásico de William Bateson y Reginald Punnett . [ cita requerida ] Estaban interesados en la herencia de rasgos en el guisante de olor y estaban estudiando dos genes: el gen del color de la flor ( P , púrpura yp , rojo) y el gen que afecta la forma de los granos de polen ( L , largo y l , redondo). Cruzaron las líneas puras PPLL y ppll y luego autocruzaron las líneas PpLl resultantes . Según la genética mendeliana , los fenotipos esperados ocurrirían en una proporción de 9: 3: 3: 1 de PL: Pl: pL: pl. Para su sorpresa, observaron un aumento de la frecuencia de PL y pl y una disminución de la frecuencia de Pl y pL (ver tabla a continuación).
Fenotipo y genotipo | Observado | Se espera a partir de una proporción de 9: 3: 3: 1 |
---|---|---|
Morado, largo ( P_L_ ) | 284 | 216 |
Morado, redondo ( P_ll ) | 21 | 72 |
Rojo, largo ( ppL_ ) | 21 | 72 |
Rojo, redondo ( ppll ) | 55 | 24 |
Su experimento reveló un vínculo entre los alelos P y L y los alelos p y l . La frecuencia de aparición de P junto con L y de ocurrencia de p junto con l es mayor que la de Pl y pL recombinantes . La frecuencia de recombinación es más difícil de calcular en un cruce F2 que en un retrocruzamiento, [3] pero la falta de ajuste entre los números de progenie observados y esperados en la tabla anterior indica que es menos del 50%.
En este caso, la progenie recibió dos alelos dominantes unidos en un cromosoma (denominado acoplamiento o disposición cis ). Sin embargo, después del cruce, algunos descendientes podrían haber recibido un cromosoma parental con un alelo dominante para un rasgo (p. Ej., Púrpura) vinculado a un alelo recesivo para un segundo rasgo (p. Ej., Redondo) y lo contrario es cierto para el otro cromosoma parental (p. Ej., Rojo y largo). Esto se conoce como repulsión o disposición trans . El fenotipo aquí todavía sería púrpura y largo, pero un cruce de prueba de este individuo con el padre recesivo produciría una progenie con una proporción mucho mayor de los dos fenotipos cruzados. Si bien este problema puede no parecer probable en este ejemplo, aparecen vínculos de repulsión desfavorables cuando se mejora la resistencia a las enfermedades en algunos cultivos.
Los dos arreglos posibles, cis y trans, de los alelos en un heterocigoto doble se denominan fases gaméticas , y la fase es el proceso de determinar cuál de los dos está presente en un individuo dado.
Cuando dos genes se encuentran en el mismo cromosoma, la posibilidad de que un cruce produzca una recombinación entre los genes está relacionada con la distancia entre los dos genes. Por tanto, el uso de frecuencias de recombinación se ha utilizado para desarrollar mapas de ligamiento o mapas genéticos .
Sin embargo, es importante señalar que la frecuencia de recombinación tiende a subestimar la distancia entre dos genes vinculados. Esto se debe a que a medida que los dos genes se encuentran más separados, también aumenta la posibilidad de que se dupliquen o incluso se crucen entre ellos. El doble o incluso el número de cruces entre los dos genes da como resultado que se cosegreguen en el mismo gameto, produciendo una progenie parental en lugar de la progenie recombinante esperada. Como se mencionó anteriormente, las transformaciones de Kosambi y Haldane intentan corregir múltiples cruces. [14] [15]
Vinculación de sitios genéticos dentro de un gen
A principios de la década de 1950, la opinión predominante era que los genes de un cromosoma son entidades discretas, indivisibles por recombinación genética y dispuestas como cuentas en un hilo. Durante 1955 a 1959, Benzer realizó experimentos de recombinación genética utilizando mutantes rII del bacteriófago T4 . Descubrió que, sobre la base de las pruebas de recombinación, los sitios de mutación podían mapearse en un orden lineal. [16] [17] Este resultado proporcionó evidencia para la idea clave de que el gen tiene una estructura lineal equivalente a una longitud de ADN con muchos sitios que pueden mutar de forma independiente.
Edgar y col. [18] realizaron experimentos de mapeo con mutantes r del bacteriófago T4 que muestran que las frecuencias de recombinación entre mutantes rII no son estrictamente aditivas. La frecuencia de recombinación de un cruce de dos mutantes rII (axd) suele ser menor que la suma de frecuencias de recombinación para subintervalos internos adyacentes (axb) + (bxc) + (cxd). Aunque no es estrictamente aditivo, se observó una relación sistemática [19] que probablemente refleja el mecanismo molecular subyacente de la recombinación genética .
Variación de la frecuencia de recombinación
Si bien la recombinación de cromosomas es un proceso esencial durante la meiosis, existe un amplio rango de frecuencia de cruces entre organismos y dentro de las especies. Las tasas de recombinación sexualmente dimórficas se denominan heteroquiasmia y se observan con más frecuencia que una tasa común entre hombres y mujeres. En los mamíferos, las hembras suelen tener una mayor tasa de recombinación en comparación con los machos. Se teoriza que hay selecciones únicas que actúan o impulsores meióticos que influyen en la diferencia de tasas. La diferencia en las tasas también puede reflejar los entornos y condiciones enormemente diferentes de la meiosis en la ovogénesis y la espermatogénesis. [ cita requerida ]
Genes que afectan la frecuencia de recombinación
Las mutaciones en genes que codifican proteínas involucradas en el procesamiento del ADN a menudo afectan la frecuencia de recombinación . En el bacteriófago T4 , las mutaciones que reducen la expresión de la ADN polimerasa replicativa [producto génico 43 (gp43)] aumentan varias veces la recombinación (disminuyen el enlace). [20] [21] El aumento en la recombinación puede deberse a errores de replicación por la ADN polimerasa defectuosa que son en sí mismos eventos de recombinación como cambios de plantilla, es decir, eventos de recombinación de elección de copia. [22] La recombinación también aumenta por mutaciones que reducen la expresión de ADN ligasa (gp30) [23] [21] y dCMP hidroximetilasa (gp42), [20] [21] dos enzimas empleadas en la síntesis de ADN .
La recombinación se reduce (ligamiento aumentado) por mutaciones en genes que codifican proteínas con funciones nucleasa (gp46 y gp47) [23] [21] y una proteína de unión al ADN (gp32) [21] La mutación en el gen del bacteriófago uvsX también reduce sustancialmente la recombinación . [24] El gen uvsX es análogo al gen recA bien estudiado de Escherichia coli que juega un papel central en la recombinación. [25]
Indicadores de meiosis
Con árboles genealógicos muy grandes o con datos de marcadores genéticos muy densos, como la secuenciación del genoma completo, es posible localizar con precisión las recombinaciones. Con este tipo de análisis genético, se asigna un indicador de meiosis a cada posición del genoma para cada meiosis en un pedigrí. El indicador indica qué copia del cromosoma parental contribuye al gameto transmitido en esa posición. Por ejemplo, si se transmite el alelo de la "primera" copia del cromosoma parental, se podría asignar un "0" a esa meiosis. Si se transmite el alelo de la "segunda" copia del cromosoma parental, se le asignará un "1" a esa meiosis. Los dos alelos del padre provienen, uno de cada uno, de dos abuelos. Estos indicadores se utilizan luego para determinar estados idénticos por descendencia (EII) o estados de herencia, que a su vez se utilizan para identificar genes responsables de enfermedades.
Ver también
- Centimorgan
- Asociación genética
- Epidemiología genética
- Estudio de asociación de genoma completo
- Identidad por descendencia
- Algoritmo Lander-Green
- Desequilibrio de ligamiento
- Motivo estructural
Referencias
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