Perilipin , también conocida como proteína asociada a gotitas de lípidos , Perilipin 1 o PLIN , es una proteína que, en los seres humanos, está codificada por el gen PLIN . [5] Las perilipinas son una familia de proteínas que se asocian con la superficie de las gotitas de lípidos . La fosforilación de perilipina es esencial para la movilización de grasas en el tejido adiposo. [6]
PLIN1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | PLIN1 , FPLD4, PERI, PLIN, perilipin 1 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 170290 MGI : 1890505 HomoloGene : 2001 GeneCards : PLIN1 | ||||||||||||||||||||||||
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Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Familia de proteínas de la Perilipina
Perilipin es parte de una familia de genes con seis miembros conocidos actualmente. En los vertebrados , los genes estrechamente relacionados incluyen adipofilina (también conocida como proteína relacionada con la diferenciación adiposa o Perilipin 2 ), TIP47 ( Perilipin 3 ), Perilipin 4 y Perilipin 5 (también llamado MLDP, LSDP5 u OXPAT). Los insectos expresan proteínas relacionadas, LSD1 y LSD2 , en los cuerpos grasos. [7] La levadura Saccharomyces cerevisiae expresa PLN1 (anteriormente PET10), que estabiliza las gotas de lípidos y ayuda a su ensamblaje. [8]
Evolución
Se considera que las perilipinas tienen su origen en un gen ancestral común que, durante la primera y segunda duplicación del genoma de los vertebrados, dio lugar a seis tipos de genes PLIN. [9]
Composición y estructura
Perilipin humano
La perilipina-1 humana está compuesta por 522 aminoácidos , que suman una masa molecular de 55,990 kDa. Presenta un número estimado de 15 sitios de fosforilación (residuos 81, 85, 126, 130, 132, 137, 174, 299, 301, 382, 384, 408, 436, 497, 499 y 522) [11] de los cuales 3 - se ha sugerido que los que están en negrita son relevantes para la lipólisis estimulada a través de la fosforilación de PKA; corresponden respectivamente a los sitios de fosforilación de PKA 1, 5 y 6. [12] Puede encontrarse un sesgo de composición del ácido glutámico entre los residuos 307 y 316. [ 13] Se ha sugerido que su estructura secundaria está conformada exclusivamente por α-hélices parcialmente hidrófobas , [10] así como las respectivas bobinas y codos.
Mientras que la perilipina-1 está codificada por un solo gen, los procesos alternativos de empalme de ARNm pueden conducir a tres isoformas de proteínas (Perilipina A, B y C). Tanto la Perilipina A como la B presentan regiones N-terminales comunes, que se diferencian de las C-terminales. [14] Concretamente, a partir del N-terminal de Perilipin-1, se puede encontrar un dominio PAT -característico de su familia de proteínas-, seguido de una secuencia repetida también característica de 13 residuos -que forman hélices anfipáticas con un papel activo en la unión membranas. [15] - y un haz de 4 hélices antes del carbono C-terminal [16] En Perilipin A, la naturaleza lipófila es conferida por los aminoácidos ligeramente hidrofóbicos concentrados en el 25% central de la secuencia , región que ancla la proteína a la núcleo de la gota de lípido. [17]
Perilipin | ||||||||||
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Identificadores | ||||||||||
Símbolo | Perilipin | |||||||||
Pfam | PF03036 | |||||||||
InterPro | IPR004279 | |||||||||
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Perilipina murina
A diferencia de su ortólogo humano, está compuesto por 517 aminoácidos en cuya estructura primaria se pueden identificar varias regiones. También se pueden identificar tres secuencias moderadamente hidrófobas (H1, H2, H3) de 18 rem (243-260 aa), 23 rem (320-332 aa) y 16 rem (349-364 aa) en el centro de la proteína. como una región ácida de 28 residuos donde los ácidos glutámico y aspártico suman 19 de ellos. Entre los aa 111 y 182 se encuentran cinco secuencias de 18 residuos de longitud que podrían formar láminas anfipáticas plisadas β -según una predicción realizada a través del programa LOCATE-. Las serinas que ocupan las posiciones 81, 222, 276, 433, 492 y 517 actúan como sitios de fosforilación - numerados del 1 al 6 para PKA, [18] así como varias otras treoninas y serinas que suman 27 sitios de fosforilación. [19]
Función
La perilipina es una proteína que recubre las gotas de lípidos (LD) en los adipocitos , [20] las células que almacenan grasa en el tejido adiposo . De hecho, PLIN1 se expresa en gran medida en adipocitos blancos. [21]
Controla el metabolismo de los lípidos de los adipocitos . [22] Maneja funciones esenciales en la regulación de la lipólisis basal y estimulada hormonalmente [23] y también aumenta la formación de LD grandes lo que implica un aumento en la síntesis de triglicéridos . [21]
En los seres humanos, la perilipina A es la proteína más abundante asociada con las LD de los adipocitos [7] y una menor expresión de PLIN1 se relaciona con tasas más altas de lipólisis. [24]
En condiciones basales, Perilipin actúa como una capa protectora de LD de las lipasas naturales del cuerpo , como la lipasa sensible a hormonas (HSL) y la lipasa de triglicéridos adiposos (ATGL), [25] [24] que descomponen los triglicéridos en glicerol y ácidos grasos libres para uso en el metabolismo de lípidos. [6]
En tiempos de déficit de energía, Perilipin se hiperfosforila por PKA siguiente β-adrenérgicos activación del receptor. [6] La perilipina fosforilada cambia de conformación, exponiendo los lípidos almacenados a la lipólisis mediada por lipasa sensible a hormonas.
Modulador del metabolismo de los lípidos de los adipocitos
Específicamente, en el estado basal Perilipin A permite un nivel bajo de lipólisis basal [26] al reducir el acceso de las lipasas citosólicas al triacilglicerol almacenado en LD. [23] Se encuentra en su superficie en un complejo con CGI-58, el coactivador de ATGL. ATGL también podría estar en este complejo, pero está inactivo. [27]
En condiciones de estimulación lipolítica, la PKA se activa y fosforila hasta 6 residuos de serina en Perilipin A (Ser81, 222, 276, 433, 492 y 517) y 2 en HSL (Ser659 y 660). [27] Aunque la PKA también fosforila HSL, lo que puede aumentar su actividad, el aumento de más de 50 veces en la movilización de grasa (desencadenada por la epinefrina ) se debe principalmente a la fosforilación de Perilipin [ cita requerida ] .
Luego, la HSL fosforilada se transloca a la superficie de LD y se asocia con Perilipin A y la proteína de unión a ácidos grasos de adipocitos (AFABP). [27] En consecuencia, HSL obtiene acceso a triacilglicerol (TAG) y diacilglicerol (DAG), sustratos en LD. Además, CGI-58 se separa de la capa exterior de LD, lo que conduce a una redistribución de ATGL. [23] En particular, ATGL interactúa con Perilipin A a través de Ser517 fosforilado. [27]
Como resultado, la fosforilación de PKA implica una colocación enriquecida de HLS y ATGL que facilita la lipólisis máxima de las dos lipasas. [23]
Significación clínica
Perilipin es un importante regulador del almacenamiento de lípidos. [6] Tanto una sobreexpresión como una deficiencia de la proteína, causada por una mutación, provocan graves problemas de salud.
Sobreexpresión
La expresión de la perilipina está elevada en animales y seres humanos obesos . Los polimorfismos en el gen de la perilipina humana (PLIN) se han asociado con una variación en la regulación del peso corporal y pueden tener una influencia genética en el riesgo de obesidad en los seres humanos. [28]
Esta proteína puede modificarse mediante restos de acetilglucosamina unida a O ( O-GlNac ) y la enzima que interviene es la O-GlcNAc transferasa (OGT). Una abundancia de OGT obstruye la lipólisis y beneficia la obesidad inducida por la dieta y la resistencia a la insulina de todo el cuerpo. Los estudios también proponen que una sobreexpresión de la señalización adiposa O-GlcNAc es una expresión molecular de la obesidad y la diabetes en los seres humanos. [29]
Deficiencia
Los ratones sin perilipina comen más comida que los ratones de tipo salvaje, pero obtienen 1/3 menos de grasa que los ratones de tipo salvaje con la misma dieta; Los ratones sin perilipina son más delgados, con más masa muscular magra. [30] Los ratones sin perilipina también exhiben una mayor producción de leptina y una mayor tendencia a desarrollar resistencia a la insulina que los ratones de tipo salvaje. Aunque los ratones sin perilipina presentan menos masa grasa y una mayor resistencia a la insulina, no muestran signos de un fenotipo lipodistrófico completo . [31]
En humanos, los estudios sugieren que una deficiencia de PLIN1 causa síndromes lipodistróficos, [32] que inhabilita la acumulación óptima de triglicéridos en los adipocitos que deriva en una deposición anormal de lípidos en tejidos como el músculo esquelético y el hígado. El almacenamiento de lípidos en el hígado produce resistencia a la insulina e hipertrigliceridemia . Los pacientes afectados se caracterizan por una grasa subcutánea con adipocitos más pequeños de lo normal, infiltración de macrófagos y fibrosis .
Estos hallazgos afirman una nueva forma primaria de lipodistrofia hereditaria y enfatizan las graves consecuencias metabólicas de un defecto en la formación de gotitas de lípidos en el tejido adiposo.
En particular, las variantes 13041A> G y 14995A> T se han asociado con un mayor riesgo de obesidad en mujeres y 11482G> A se ha asociado con una menor expresión de perilipina y un aumento de la lipólisis en las mujeres. [33] [34]
Referencias
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