En toxicología , la dosis letal ( LD ) es una indicación de la toxicidad letal de una determinada sustancia o tipo de radiación . Debido a que la resistencia varía de un individuo a otro, la "dosis letal" representa una dosis (normalmente registrada como dosis por kilogramo de peso corporal del sujeto) a la que morirá un porcentaje dado de sujetos. La concentración letal es una medida de dosis letal utilizada para gases o partículas. El LD puede basarse en el concepto de persona estándar , un individuo teórico que tiene características perfectamente "normales" y, por lo tanto, no se aplica a todas las subpoblaciones.
Dosis letal mediana (LD 50 )
La dosis letal mediana, LD 50 (abreviatura de "dosis letal, 50%"), LC 50 (concentración letal, 50%) o LCt 50 (concentración letal y tiempo) de una toxina , radiación o patógeno es la dosis necesaria para matar a la mitad de los miembros de una población analizada después de una duración determinada de la prueba. Las cifras de LD 50 se utilizan con frecuencia como indicador general de la toxicidad aguda de una sustancia . Un LD 50 más bajo es indicativo de una mayor toxicidad.
La prueba fue creado por JW Trevan en 1927. [1] El término "dosis semilethal" se utiliza de vez en cuando con el mismo significado, en particular en las traducciones de textos no en idioma Inglés, pero también puede referirse a un sub dosis letal; debido a esta ambigüedad, generalmente se evita. LD 50 es generalmente determinada por pruebas en animales tales como ratones de laboratorio . En 2011, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . Aprobó métodos alternativos al LD 50 para probar el medicamento cosmético Botox sin pruebas en animales. [2]
Los valores de LD para humanos se estiman mejor extrapolando los resultados de cultivos de células humanas . Una forma de medir la LD es utilizar animales como ratones o ratas, convertir a dosis por kilogramo de biomasa y extrapolar a las normas humanas. El grado de error de los valores de LD extrapolados por animales es grande. La biología de los animales de prueba difiere en aspectos importantes de la de los humanos. Por ejemplo, el tejido de ratón es aproximadamente cincuenta veces menos sensible que el tejido humano al veneno de la araña de tela en embudo de Sydney [ cita requerida ] . La ley del cuadrado-cubo también complica las relaciones de escala involucradas. Los investigadores se están alejando de las mediciones de LD basadas en animales en algunos casos. La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. Ha comenzado a aprobar más métodos sin animales en respuesta a las preocupaciones sobre el bienestar de los animales. [3]
El LD 50 se expresa normalmente como la masa de sustancia administrada por unidad de masa de sujeto de prueba, típicamente como mili gramos de sustancia por kilogramo de masa corporal, pero declaró como nanogramos (apto para botulinum ), microgramos, miligramos, o gramos (adecuado para paracetamol ) por kilogramo. Expresarlo de esta manera permite comparar la toxicidad relativa de diferentes sustancias y normaliza la variación en el tamaño de los animales expuestos, aunque la toxicidad no siempre se escala simplemente con la masa corporal.
La elección del 50% de letalidad como punto de referencia evita la posibilidad de ambigüedad de realizar mediciones en los extremos y reduce la cantidad de pruebas necesarias. Sin embargo, esto también significa que LD 50 no es la dosis letal para todos los sujetos; algunos pueden morir por mucho menos, mientras que otros sobreviven a dosis mucho más altas que la DL 50 . Medidas como "LD 1 " y "LD 99 " (dosis requerida para matar el 1% o el 99%, respectivamente, de la población de prueba) se utilizan ocasionalmente para fines específicos. [4]
La dosis letal a menudo varía según el método de administración ; por ejemplo, muchas sustancias son menos tóxicas cuando se administran por vía oral que cuando se administran por vía intravenosa . Por esta razón, las cifras de LD 50 a menudo se califican con el modo de administración, por ejemplo, "LD 50 iv".
Las cantidades relacionadas LD 50 /30 o LD 50 /60 están usa para referirse a una dosis que sin tratamiento será letal para el 50% de la población dentro de los (respectivamente) de 30 o 60 días. Estas medidas se usan más comúnmente con radiación , ya que la supervivencia más allá de los 60 días generalmente resulta en recuperación.
Dosis infecciosa mediana
La dosis infecciosa mediana (ID 50 ) es el número de organismos recibidos por una persona o animal de prueba calificado por la vía de administración (por ejemplo, 1200 org / hombre por oral). Debido a las dificultades en el conteo de organismos reales en una dosis, dosis infectivas se pueden expresar en términos de ensayo biológico, tales como el número de LD 50 'S a un animal de prueba. En la guerra biológica, la dosis infecciosa es el número de dosis infecciosas por minuto por metro cúbico (p. Ej., ICt 50 es 100 dosis medias - min / m 3 )).
Dosis letal más baja
La dosis letal más baja (LD Lo ) es la menor cantidad de fármaco que puede producir la muerte en una determinada especie animal en condiciones controladas. [5] [6] La dosis se administra por unidad de peso corporal (generalmente expresada en miligramos por kilogramo ) de una sustancia que se sabe que ha causado la muerte en una especie en particular. Al citar un LD Lo , normalmente se indica la especie y el método de administración particulares ( por ejemplo , ingerido, inhalado, intravenoso ).
Concentración letal media
Para gases y aerosoles, la concentración letal (expresada en mg / m 3 o ppm, partes por millón) es el concepto análogo, aunque esto también depende de la duración de la exposición, que debe incluirse en la definición. El término nivel letal incipiente se utiliza para describir un valor de LC 50 que es independiente del tiempo. [7]
Una medida comparable es LCt 50 , que se relaciona con la dosis letal por exposición, donde C es la concentración yt es el tiempo. A menudo se expresa en términos de mg-min / m 3. LCt 50 es la dosis que causará incapacitación en lugar de la muerte. Estas medidas se usan comúnmente para indicar la eficacia comparativa de los agentes de guerra química , y las dosis se califican típicamente por las tasas de respiración (por ejemplo, en reposo = 10 l / min) para la inhalación, o el grado de la ropa para la penetración de la piel. El concepto de Ct fue propuesto por primera vez por Fritz Haber y a veces se lo denomina ley de Haber , que supone que la exposición a 1 minuto de 100 mg / m 3 es equivalente a 10 minutos de 10 mg / m 3 (1 × 100 = 100, al igual que 10 × 10 = 100). [ cita requerida ]
Algunas sustancias químicas, como el cianuro de hidrógeno , son desintoxicadas rápidamente por el cuerpo humano y no siguen la ley de Haber. Por lo tanto, en estos casos, la concentración letal puede darse simplemente como LC 50 y calificarse por una duración de exposición (por ejemplo, 10 minutos). Las hojas de datos de seguridad de materiales para sustancias tóxicas utilizan con frecuencia esta forma del término, incluso si la sustancia sigue la Ley de Haber. [ cita requerida ]
Concentración letal más baja
El LC Lo es la concentración más baja de una sustancia química, administrada durante un período de tiempo, que resulta en la muerte de un animal individual. LC Lo es típicamente para una exposición aguda (<24 horas). [8] [9] Está relacionado con la LC 50 , la concentración letal media. El LC Lo se utiliza para gases y material en aerosol. [10]
Limitaciones
Como medida de toxicidad, la dosis letal es algo poco confiable y los resultados pueden variar mucho entre las instalaciones de prueba debido a factores como las características genéticas de la población de muestra, las especies animales probadas, los factores ambientales y el modo de administración. [11]
También puede haber una gran variabilidad entre especies; lo que es relativamente seguro para las ratas puede muy bien ser extremadamente tóxico para los seres humanos ( véase la toxicidad del paracetamol ) y viceversa. Por ejemplo, se sabe que el chocolate, comparativamente inofensivo para los humanos, es tóxico para muchos animales . Cuando se usa para probar el veneno de criaturas venenosas, como las serpientes , los resultados de LD 50 pueden ser engañosos debido a las diferencias fisiológicas entre ratones, ratas y humanos. Muchas serpientes venenosas son depredadores especializados de ratones, y su veneno puede adaptarse específicamente para incapacitar a los ratones; y las mangostas pueden ser excepcionalmente resistentes. Aunque la mayoría de los mamíferos tienen una fisiología muy similar, LD 50 resultados pueden o no pueden tener igual cojinete sobre todas las especies de mamíferos, incluyendo seres humanos.
Preocupaciones por los derechos de los animales
Grupos de defensa de los derechos de los animales y del bienestar de los animales , como Animal Rights International, [12] han hecho campaña contra las pruebas de LD 50 en animales, en particular, ya que, en el caso de algunas sustancias, hacen que los animales mueran de forma lenta y dolorosa. Varios países, incluido el Reino Unido , han adoptado medidas para prohibir el LD 50 oral , y la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos (OCDE) abolió el requisito de la prueba oral en 2001. [13]
Ver también
- IDLH
- Cierto factor de seguridad
- Índice terapéutico
- Índice de protección
- Procedimiento de dosis fija para estimar LD 50
- Dosis letal mediana , LD 50
- Dosis tóxica mediana (TD 50 )
- Concentración tóxica más baja publicada (TCLo)
- EC 50 (concentración efectiva media máxima)
- IC 50 (la mitad de la concentración inhibitoria máxima)
- Prueba de Draize
- Valor límite indicativo
- Nivel sin efectos adversos observados (NOAEL)
- Nivel mínimo de efectos adversos observados (LOAEL)
- Procedimiento de subida y bajada
- Dosis de TCID 50 para cultivos de tejidos infecciosos
- Dosis infecciosa de huevo EID 50
- Dosis letal de huevo ELD 50
- Unidades formadoras de placa (pfu)
Referencias
- ^ ¿Qué es un LD50 y LC50? Archivado el 26 de junio de 2015 en la Wayback Machine.
- ^ "En Estados Unidos, pocas alternativas a las pruebas en animales" . Washington Post . 12 de abril de 2008. Archivado desde el original el 12 de noviembre de 2012 . Consultado el 26 de junio de 2011 .
- ^ "Visión y hoja de ruta para el siglo XXI" . Fuente: Programa Nacional de Toxicología . Archivado desde el original el 12 de octubre de 2008 . Consultado el 29 de octubre de 2011 .
- ^ REGISTRO DE EFECTOS TÓXICOS DE SUSTANCIAS QUÍMICAS (RTECS) GUÍA INTEGRAL DEL RTECS Archivado el 16 de mayo de 2013 en la Wayback Machine.
- ^ ¿Qué es un LD50 y LC50? Archivado el 26 de junio de 2015 en la Wayback Machine.
- ^ "Allergan recibe la aprobación de la FDA para el primer ensayo basado en células, totalmente in vitro, para BOTOX® y BOTOX® Cosmetic (onabotulinumtoxinA)" . Sitio web de Allergan. 24 de junio de 2011. Archivado desde el original el 26 de junio de 2011 . Consultado el 15 de agosto de 2012 .
- ^ Schultz, Eric (2013). Fisiología de los peces: peces eurihalinos, volumen 32 . Prensa académica. págs. 481–482. ISBN 978-0-12-396951-4.
- ^ "LCLo (concentración letal baja)". Enciclopedia de Genética, Genómica, Proteómica e Informática . Saltador. 2008. págs. 1087 . doi : 10.1007 / 978-1-4020-6754-9_9257 . ISBN 978-1-4020-6754-9.
- ^ "Copia archivada" . Archivado desde el original el 21 de junio de 2015 . Consultado el 31 de mayo de 2015 .CS1 maint: copia archivada como título ( enlace )
- ^ "El hiperglosario de MSDS: LC-Lo, concentración letal más baja" . Archivado desde el original el 19 de junio de 2015 . Consultado el 31 de mayo de 2015 .
- ^ Ernest Hodgson (2004). Un libro de texto de toxicología moderna . Wiley-Interscience (3ª ed.). [ página necesaria ]
- ^ Treinta y dos años de cambios cuantificables Archivado el 11 de febrero de 2007 en la Wayback Machine.
- ^ Cutler, David (1 de febrero de 2001). "Muerte de LD50". Tendencias en Ciencias Farmacológicas . 22 (2): 62. doi : 10.1016 / S0165-6147 (00) 01627-8 .