La linfangioleiomiomatosis ( LAM ) es una enfermedad poco común, progresiva y sistémica que generalmente resulta en la destrucción quística del pulmón . Afecta predominantemente a las mujeres, especialmente durante la edad fértil. [1] El término LAM esporádico se usa para pacientes con LAM no asociado con el complejo de esclerosis tuberosa (TSC), mientras que TSC-LAM se refiere a LAM que está asociado con TSC. [2]
Linfangioleiomiomatosis (LAM) | |
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Otros nombres | linfangiomiomatosis, LAM |
La figura A muestra la ubicación de los pulmones y las vías respiratorias en el cuerpo. La imagen insertada muestra una sección transversal de un pulmón sano. La figura B muestra una vista de los pulmones con LAM y un pulmón colapsado ( neumotórax ). La imagen insertada muestra una sección transversal de un pulmón con LAM. | |
Especialidad | Neumología |
Signos y síntomas
La edad promedio de aparición es entre los 30 y los 30 años. [3] [4] [5] [6] Se ha informado que la disnea de esfuerzo (dificultad para respirar) y el neumotórax espontáneo (colapso pulmonar) son la presentación inicial de la enfermedad en 49% y 46% de los pacientes, respectivamente. [6]
El diagnóstico suele retrasarse de 5 a 6 años. [3] [4] [5] [6] La afección a menudo se diagnostica erróneamente como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica . El primer neumotórax , o colapso pulmonar, precede al diagnóstico de LAM en el 82% de los pacientes. [7] [8] La definición clínica de consenso de LAM incluye múltiples síntomas: [ cita requerida ]
- Fatiga
- Tos
- Tos con sangre (rara vez masiva)
- Dolor en el pecho
- Complicaciones quilosas derivadas de la obstrucción linfática, que incluyen
- Quilotórax
- Ascitis quilosa
- Quilopericardio
- Quiloptisis
- Quiluria
- Quilo en flujo vaginal
- Quilo en las heces.
- Los angiomiolipomas (tumores de riñón graso) están presentes en aproximadamente el 30% de los pacientes con LAM esporádico y hasta el 90% de los pacientes con TSC-LAM. [9] [10] Los angiomiolipomas a veces pueden sangrar espontáneamente y causar dolor o presión arterial baja .
- En el retroperitoneo, la pelvis o el mediastino pueden aparecer linfangiomas quísticos o ganglios linfáticos con centros hipodensos, que imitan linfomas necrotizantes, cánceres de ovario o renales u otras neoplasias malignas. [11] [12] [13] [14]
La destrucción pulmonar en LAM es una consecuencia de la infiltración difusa por células neoplásicas parecidas al músculo liso que invaden todas las estructuras pulmonares, incluidos los linfáticos , las paredes de las vías respiratorias, los vasos sanguíneos y los espacios intersticiales . [15] Las consecuencias de la obstrucción de los vasos y las vías respiratorias incluyen acumulación de líquido quiloso, hemoptisis , obstrucción del flujo de aire y neumotórax . El curso típico de la enfermedad muestra disnea de esfuerzo progresiva , espaciada por neumotórax recurrentes y, en algunos pacientes, derrames pleurales quilosos o ascitis. [dieciséis]
La mayoría de las personas presentan disnea de esfuerzo con las actividades diarias 10 años después de la aparición de los síntomas. Muchos pacientes requieren oxígeno suplementario durante ese intervalo. [7]
Genética
El LAM se presenta en dos situaciones: en la enfermedad del complejo de esclerosis tuberosa (TSC-LAM) y de forma esporádica, en mujeres que no tienen TSC (LAM esporádico). [17] [18] En ambos entornos, la evidencia genética indica que el LAM es causado por mutaciones inactivadoras o de "pérdida de función" en los genes TSC1 o TSC2, que fueron clonados en 1997 y 1993 respectivamente. [19] El gen TSC1 está ubicado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q34) y el gen TSC2 está ubicado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p13). TSC-LAM ocurre en mujeres que tienen mutaciones de la línea germinal en el gen TSC1 o TSC2. [20]
El LAM esporádico se asocia principalmente con mutaciones del gen TSC2 somático. [21] [22] Las mutaciones somáticas y de la línea germinal en LAM incluyen muchos tipos de mutaciones diseminadas a través de los genes, sin “puntos calientes” claros, que incluyen cambios sin sentido, deleciones en marco y mutaciones sin sentido. [20] [21] [22] Debido al gran tamaño de los genes (juntos tienen más de 60 exones) y debido a que las mutaciones pueden ubicarse prácticamente en cualquier lugar dentro de los genes, la detección de mutaciones a menudo es un desafío. [ cita requerida ]
Sobre una base celular, células LAM llevan bi-alélica inactivación de los genes TSC2, consistente con el modelo gen supresor de tumor “de dos hit”. [23] [24] El segundo evento de impacto en las células LAM es a menudo la pérdida de la región cromosómica que contiene la copia de tipo salvaje del gen TSC2; esto se conoce como pérdida de heterocigosidad o LOH. [25] La LOH se puede detectar en células LAM microdiseccionadas, [21] [26] en angiomiolipomas y ganglios linfáticos de mujeres con LAM, [27] y en células LAM circulantes (células en sangre y orina). [28] [29]
Los angiomiolipomas y las células LAM pulmonares de mujeres con la forma esporádica de LAM portan mutaciones idénticas en TSC2. [21] Esto, junto con el hecho de que el LAM recurrente después del trasplante de pulmón lleva las mismas mutaciones TSC2 que el LAM original, [30] ha llevado a la hipótesis de la "metástasis benigna" de que las células LAM pueden migrar o hacer metástasis de un sitio a otro. [17] [18]
Fisiopatología
Un porcentaje variable de células dentro de la lesión LAM contiene inactivación mutacional de los genes supresores de tumores del Complejo de Esclerosis Tuberosa (TSC1 o TSC2). [21] [27] [31] Las mutaciones de TSC1 causan un fenotipo clínico menos grave que las mutaciones de TSC2. [32] El descubrimiento de la función del gen TSC1 / 2 como regulador negativo de la diana de mamíferos del complejo de rapamicina 1 (mTORC1) [33] [34] condujo al uso exitoso del sirolimus análogo de rapamicina en ensayos clínicos [35] [36] y la FDA aprobación de sirolimus para el tratamiento de LAM.
TSC1 y TSC2 forman un complejo supresor de tumores que regula el complejo de señalización de la diana de rapamicina (mTOR) en mamíferos controlando directamente la actividad de la pequeña GTPasa Rheb a través del dominio de la proteína activadora de GTPasa (GAP) de TSC2. Rheb se une a Raptor y controla la actividad del complejo mTOR 1 (mTORC1) que fosforila directamente la quinasa p70 S6 (S6K1) y 4E-BP1. mTOR forma dos complejos multiproteínas física y funcionalmente distintos: el mTORC1 sensible a rapamicina y el mTORC2 insensible a rapamicina. [37] MTORC1 consta de cinco proteínas, incluida Raptor, que regulan positivamente la actividad de mTOR. [38] [39] [40] MTORC2 consta de seis proteínas que incluyen mTOR y Rictor , que define el nivel de activación de mTORC2 [41] [42] [43] y modula el ensamblaje del citoesqueleto de actina a través de Rho GTPasas, [44] [45] [46] y Rac1 son necesarios para la activación de mTOR. [47] En células LAM humanas y nulas para TSC2, la actividad Rho GTPasa es necesaria para la adhesión celular, la motilidad, la proliferación y la supervivencia. [48] [49] [50] La pérdida de TSC1 / TSC2 en LAM induce el crecimiento incontrolado de células LAM y aumenta la viabilidad de las células LAM. La regulación al alza de STAT1 y STAT3 [51] [52] [53] [54] y la autofagia [55] son mediadores conocidos de la viabilidad y supervivencia de las células LAM.
Las células LAM se comportan, de muchas formas, como células tumorales metastásicas . [56] Las células LAM parecen surgir de una fuente extrapulmonar y migrar al pulmón. [21] La reexpresión de TSC2 rescata el aumento de la migración e invasividad de células LAM. [49] Se desconocen los mecanismos celulares y moleculares de la transformación neoplásica y la destrucción del parénquima pulmonar por las células LAM. La remodelación pulmonar puede estar mediada por un desequilibrio entre las metaloproteinasas que degradan la matriz (MMP) y sus inhibidores endógenos TIMP. [57] El fenotipo celular invasivo en LAM se asocia con la regulación a la baja de TIMP-3 [58] y la regulación al alza de las MMP dependiente de TSC2. [59] [60] [61] [62]
La evidencia clínica e histopatológica demuestra la afectación linfática en LAM. [14] [57] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [ citas excesivas ] La hipótesis predominante es que las lesiones de LAM secretan el factor linfangiogénico VEGF- D, reclutan células endoteliales linfáticas (LEC) que forman vasos linfáticos e inducen quistes pulmonares. [57] Los niveles séricos de VEGF-D están aumentados en LAM [69] en comparación con otras enfermedades pulmonares quísticas, incluida la histiocitosis pulmonar de células de Langerhans , enfisema, síndrome de Sjögren o síndrome de Birt-Hogg-Dubé . [70] Los niveles de VEGF-D se correlacionan con la gravedad del LAM, evaluado como una medida del grado de CT (la abundancia de derrames quilosos y compromiso linfático). [71] VEGF-D es una glicoproteína homodimérica secretada y un miembro de la familia VEGF de factores de crecimiento, es conocido por su papel en la linfangiogénesis y metástasis del cáncer . [72] [73] [74] El procesamiento proteolítico de VEGF-D afecta la unión análoga a VEGFR3. [75] Histopatológicamente, las lesiones de LAM están rodeadas por células que se tiñen para VEGFR 3, el receptor de hialuronano endotelial 1 del vaso linfático (LYVE-1) y podoplanina . [63] [76] VEGF-D se une a las proteínas receptoras tirosina quinasas VEGFR-2 y VEGFR-349 en humanos y al VEGFR3 en ratones. [74] [77] Sorprendentemente, la eliminación del VEGF-D en ratones tiene poco efecto sobre el desarrollo del sistema linfático. [78] No obstante, durante la tumorigénesis, el VEGF-D promueve la formación de vasos linfáticos tumorales y facilita la diseminación metastásica de las células cancerosas. [73] [74] Sin embargo, se sabe poco acerca de la función de los linfáticos anormales y el VEGF-D en la patogénesis del LAM . [ cita requerida ]
Diagnóstico
El LAM puede recibir atención médica de varias formas, la mayoría de las cuales desencadenan una TC de tórax. El cambio quístico de pared delgada en los pulmones se puede encontrar incidentalmente en las tomografías computarizadas del corazón, el tórax o el abdomen (en los cortes que incluyen las bases pulmonares) obtenidas para otros fines. Las TCAR de los pacientes con CET revelan que alrededor del 20% de las mujeres tienen cambios quísticos a los 20 años y alrededor del 80% de las mujeres tienen cambios quísticos después de los 40 años. [79] La LAM a veces se revela mediante TC de tórax en pacientes que presentan un neumotórax espontáneo primario aparente , pero con mayor frecuencia no se solicita una tomografía computarizada (en los Estados Unidos) hasta que ocurren recurrencias. La disnea progresiva de esfuerzo sin las exacerbaciones y remisiones que son características del asma o la EPOC a veces provocan una TC de tórax. Una revisión de la TC por parte de un experto familiarizado con LAM puede aumentar la precisión del diagnóstico. [80] El quilotórax también puede llamar la atención sobre LAM.
En algunos casos, se puede hacer un diagnóstico de LAM con confianza por motivos clínicos (sin biopsia ) en pacientes con cambios quísticos típicos en la tomografía computarizada de alta resolución del pulmón y hallazgos de esclerosis tuberosa, angiomiolipoma , linfangioleiomioma, quilotórax o VEGF-D sérico> 800 pg / ml. [70] [81]
Si no se presenta ninguna de estas características clínicas, puede ser necesaria una biopsia para hacer el diagnóstico. La biopsia pulmonar por videotoracoscopia es la técnica más definitiva, pero la biopsia transbronquial tiene un rendimiento superior al 50% y también puede ser eficaz. [82] [83] Sin embargo, la seguridad del último procedimiento en pacientes con enfermedad quística difusa y la profusión de cambios quísticos que predice una biopsia informativa no se comprenden completamente. La citología de líquidos quilosos, ganglios abdominales aspirados o masas linfáticas también puede ser diagnóstica. [63] [84] [85] [86]
El diagrama 1 describe un algoritmo propuesto para el diagnóstico de LAM. [ cita requerida ]
Radiografía de tórax
La radiografía de tórax puede parecer relativamente normal, incluso al final de la enfermedad, o puede sugerir hiperinsuflación solamente. A medida que avanza la enfermedad, la radiografía de tórax a menudo muestra opacidades reticulonodulares difusas, bilaterales y simétricas, quistes, ampollas o apariencia de "panal de abeja" (es decir, pseudo fibrótica). [3] [6] El derrame pleural y el neumotórax pueden ser evidentes. La preservación de los volúmenes pulmonares en presencia de un aumento de las marcas intersticiales es una característica radiográfica del LAM que ayuda a distinguirlo de la mayoría de las otras enfermedades pulmonares intersticiales, en las que la expansión del tabique alveolar e intersticial tiende a aumentar las propiedades de retroceso elástico del pulmón y la disminución del volumen pulmonar. [ cita requerida ]
Tomografía computarizada
La tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) de tórax es mejor que la radiografía de tórax para detectar enfermedad parenquimatosa quística y casi siempre es anormal en el momento del diagnóstico, incluso cuando la radiografía de tórax y las evaluaciones de la función pulmonar son normales. [3] [5] [6] [87] La TC típica muestra quistes redondos difusos, bilaterales, de paredes delgadas de tamaños variables que varían de 1 a 45 mm de diámetro. [5] [6] La cantidad de quistes varía en LAM desde unos pocos hasta un reemplazo casi completo del tejido pulmonar normal. La profusión de quistes tiende a ser más leve en pacientes con TSC-LAM que con S-LAM, tal vez explicado en parte porque los pacientes con TSC-LAM generalmente reciben un cribado más temprano. [11] Los derrames pleurales se observan en la TC en el 12% de los pacientes con S-LAM y en el 6% de los pacientes con TSC-LAM. Otras características de la TC incluyen densidades lineales (29%), linfadenopatía hiliar o mediastínica (9%), neumotórax, linfangiomioma y dilatación del conducto torácico. [5] [6] Las opacidades en vidrio esmerilado (12%) sugieren la presencia de edema intersticial debido a la congestión linfática. En pacientes con CET, las densidades nodulares en la TCAR pueden representar hiperplasia de neumocitos micronodular multifocal (MMPH) formada por grupos de neumocitos hiperplásicos de tipo II. [79] [88] [89] MMPH puede estar presente en hombres o mujeres con CET en presencia o ausencia de LAM, pero no en pacientes con S-LAM. [90] La MMPH no se asocia típicamente con consecuencias fisiológicas o pronósticas, pero se informó un caso de insuficiencia respiratoria debido a MMPH. [91] [92] [93]
Exploraciones de ventilación-perfusión
En un estudio , las exploraciones de ventilación-perfusión fueron anormales en 34 de 35 pacientes con LAM. [5] La anomalía más común fue la heterogeneidad difusa inespecífica , generalmente muy parecida. Estos autores también describieron un "patrón de moteado" "inusual" en las imágenes de perfusión en el 74% de los pacientes, que consiste en "colecciones pequeñas, a menudo periféricas, de radioisótopos". [ cita requerida ]
Tomografía de emisión de positrones
Las lesiones de LAM y AML no suelen mostrar un aumento de la captación de 18F-fluorodesoxiglucosa en la tomografía por emisión de positrones (PET). [94] [95] Por lo tanto, se deben considerar otras neoplasias (o fuentes de inflamación) en los casos de LAM conocidos o sospechados en los que los resultados de la FDG-PET son positivos. [96]
Imagen abdominal
Las anomalías en las imágenes abdominales, como la LMA renal y el agrandamiento de las estructuras linfáticas, también son frecuentes en la LAM. La densidad de grasa dentro de una masa renal es patognomónica de AML. Las AML son más prevalentes y con mayor frecuencia bilaterales y grandes en pacientes con TSC-LAM que en pacientes con S-LAM. El tamaño de la LMA se correlaciona con la prevalencia de quistes pulmonares en pacientes con CET. [9] Un estudio de TC tomó imágenes de 256 pacientes con S-LAM y 67 con TSC-LAM. Los AML renales estuvieron presentes en el 32% de los pacientes con S-LAM y en el 93% de los pacientes con TSC-LAM. Las AML hepáticas estuvieron presentes en el 2% de los pacientes con S-LAM y en el 33% de los pacientes con TSC-LAM. La ascitis fue poco común, se observó en menos del 10% de los pacientes con LAM. La linfangiomatosis abdominal, que a menudo contiene componentes quísticos y sólidos, se observó en el 29% de los pacientes con S-LAM y en el 9% de los pacientes con TSC-LAM. [11]
Imágenes del sistema nervioso central
Las anomalías del sistema nervioso central, como los tubérculos corticales o subependimarios y los astrocitomas , son frecuentes en pacientes con TSC, incluidos aquellos con TSC-LAM, pero no se encuentran en mujeres con S-LAM. Moss et al [97] informaron que las mujeres con S-LAM y TSC-LAM pueden tener una mayor incidencia de meningioma , pero se ha cuestionado la importancia de ese hallazgo. [98]
Estudios de función pulmonar
Las pruebas de función pulmonar en pacientes con LAM pueden ser normales o pueden revelar patrones obstructivos, restrictivos o mixtos. La fisiología obstructiva es la anomalía más común. Los datos de función pulmonar con control de calidad fueron recopilados prospectivamente por el Registro NHLBI, un estudio de 5 años de pacientes con LAM en centros de los Estados Unidos. La espirometría reveló cambios obstructivos en aproximadamente el 57% de los pacientes y resultados normales en el 34%. [10] La restricción, definida como una capacidad pulmonar total menor que el límite inferior de lo normal, se observó en el 11%. La hiperinflación estuvo presente en aproximadamente el 6%. El volumen residual promedio fue el 125% del predicho cuando se midió por pletismografía, pero fue sólo el 103% del predicho determinado con métodos de dilución de gas, lo que sugiere un atrapamiento de aire significativo en espacios aéreos no comunicantes. Aproximadamente el 25% de los pacientes con fisiología obstructiva pueden demostrar capacidad de respuesta a los broncodilatadores, pero pueden ser menores en la obstrucción más grave. [99] [100] El defecto fisiológico obstructivo en LAM se atribuye principalmente a la obstrucción del flujo de aire. [101] El cambio más temprano en las pruebas de función pulmonar iniciales en varias series de casos fue la transferencia anormal de gas, según la evaluación de la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO), descrita en 82 a 97% de los pacientes. [3] [4] [6] No es raro que la DLCO se reduzca desproporcionadamente con el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1). [99] En general, se considera que la reducción de DLCO y el aumento del volumen residual son las manifestaciones fisiológicas más tempranas de LAM. [ cita requerida ]
La prueba de esfuerzo cardiopulmonar en una cohorte mucho más grande de pacientes con LAM reveló un consumo máximo de oxígeno ( VO 2 máx. ) Y un umbral anaeróbico reducido en 217 pacientes. [102] [103] Se encontró hipoxemia inducida por el ejercicio incluso en pacientes que no tenían anomalías en reposo en el FEV1 y DLCO. En la mayoría de los pacientes, se pensó que el ejercicio tenía una ventilación limitada debido a la obstrucción del flujo de aire y al aumento de la ventilación del espacio muerto. [ cita requerida ]
La progresión de la enfermedad suele ir acompañada de un defecto ventilatorio obstructivo progresivo. La disminución del FEV1 es el parámetro más utilizado para controlar la progresión de la enfermedad. Aunque la hipertensión pulmonar en reposo parece ser inusual en LAM, la presión arterial pulmonar a menudo aumenta con niveles bajos de ejercicio, relacionado en parte con hipoxemia. [103] Un estudio informó un aumento de las derivaciones intraparenquimatosas en pacientes disneicos con LAM, que puede contribuir a la hipoxemia en reposo y durante el ejercicio. [104]
Patología
Macroscópicamente, los pulmones LAM están agrandados y difusamente quísticos, con espacios de aire dilatados de hasta varios centímetros de diámetro. [105] [106] El examen microscópico del pulmón revela focos de infiltración de células parecidas al músculo liso del parénquima pulmonar, las vías respiratorias, los vasos linfáticos y los vasos sanguíneos asociados con áreas de cambio quístico de paredes delgadas. Las lesiones de LAM a menudo contienen una gran cantidad de canales linfáticos, que forman una red anastomosa de espacios en forma de hendidura revestidos por células endoteliales . Las células LAM generalmente expanden los espacios intersticiales sin violar los planos tisulares, pero se ha observado que invaden las vías respiratorias, la arteria pulmonar, el diafragma, la aorta y la grasa retroperitoneal , destruyen el cartílago bronquial y las paredes arteriolares y ocluyen la luz de las arteriolas pulmonares. [105]
Hay dos morfologías celulares principales en la lesión de LAM: células pequeñas en forma de huso y células epitelioides cuboidales. [107] Las células LAM se tiñen positivamente para los receptores de actina , vimentina , desmina y, a menudo, de estrógeno y progesterona del músculo liso . Las células cuboideas dentro de las lesiones de LAM también reaccionan con un anticuerpo monoclonal llamado HMB-45, desarrollado contra la proteína premelanosomal gp100, una enzima en la vía de la melanogénesis. [107] Este marcador inmunohistoquímico es muy útil para el diagnóstico, porque otras lesiones pulmonares predominantes en el músculo liso no reaccionan con el anticuerpo. [108] Las células fusiformes de la lesión de LAM son más frecuentemente positivas para el antígeno nuclear de células proliferativas que las células cuboidales, lo que concuerda con un fenotipo proliferativo. [107] En comparación con las células musculares lisas normales en forma de cigarro, las células LAM fusiformes contienen citoplasma menos abundante y son menos eosinofílicas. Los receptores de estrógeno y progesterona también están presentes en las lesiones de LAM, [109] [110] [111] pero no en el tejido pulmonar normal adyacente. [112] Las lesiones de LAM expresan marcadores linfáticos LYVE-1, PROX1, podoplanina y VEGFR-3. Las células parecidas al músculo liso de las LMA son morfológica e inmunohistoquímicamente similares a las células LAM, incluida la reactividad con anticuerpos dirigidos contra actina, desmina, vimentina y HMB-45, así como receptores de estrógeno y progesterona. [113] [114] A diferencia de los espacios aéreos dilatados en el enfisema, los espacios quísticos que se encuentran en el LAM pueden estar parcialmente revestidos con células hiperplásicas de tipo II. [115]
Tratamiento
Un fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento de LAM, el inhibidor de mTOR sirolimus , está disponible para estabilizar el deterioro de la función pulmonar. [35] El trasplante de pulmón sigue siendo el último recurso para los pacientes con enfermedad avanzada. [116]
Neumotórax
Los neumotórax en pacientes con LAM tienden a recurrir, especialmente después de un manejo conservador como observación, aspiración o toracostomía con tubo simple. Más del 65% de los pacientes con LAM desarrollan neumotórax durante el curso de su enfermedad, con un promedio de 3,5 neumotórax en aquellos que tienen al menos un neumotórax. [8] El Grupo de Consenso Pleural de la Fundación LAM abogó por el uso de un procedimiento de sínfisis pleural con el primer neumotórax, dada la probabilidad de recurrencia superior al 70%. [8] La esclerosis química, la abrasión mecánica, el vertido de talco y la pleurectomía han sido eficaces en pacientes con LAM, pero se prefiere la abrasión mecánica para aquellos que pueden necesitar un trasplante pulmonar en el futuro. Aproximadamente la mitad de los pacientes con LAM que se han sometido a un trasplante han tenido un procedimiento de pleurodesis previo , y más del 75% de ellos habían tenido pleurodesis bilateral previa . [8] Aunque la pleurodesis no es una contraindicación para el trasplante, puede resultar en un aumento del sangrado perioperatorio. [ cita requerida ]
Quilotórax
El quilo generalmente no causa inflamación pleural ni fibrosis. Los derrames quilosos estables pequeños rara vez requieren intervención una vez que se establece el diagnóstico de LAM. La dificultad para respirar puede exigir un drenaje posiblemente repetido. El sirolimus es eficaz para los derrames quilosos y la mayoría de los expertos creen que debe usarse como primera línea de tratamiento. [65] Se recomienda la obtención de imágenes de la fuente de la fuga con MRI pesada en T2 o linfangiografía de contraste para los derrames refractarios. [117] Algunas fugas son susceptibles de embolización a través de catéteres insertados desde los ganglios linfáticos de la ingle hasta el conducto torácico . Se puede considerar la ligadura del conducto torácico, pero dado que los derrames torácicos a veces se originan por ascitis que son sifonadas hacia el tórax por la acción del fuelle del tórax, es importante descartar una fuente abdominal antes de considerar esta opción. Es posible que se requiera sínfisis pleural para prevenir deficiencias nutricionales y de linfocitos que pueden resultar de golpes repetidos o drenaje persistente. La pleurodesis química es generalmente una terapia eficaz para el quilotórax, al igual que la abrasión mecánica y el vertido de talco. [118]
Angiomiolipoma
Los angiomiolipomas renales (AML) pueden requerir embolización o cauterización para controlar el sangrado, una complicación que se cree que es más común cuando el diámetro del tumor excede los 4 cm. [119] La extensión del cambio aneurismático puede determinar el riesgo de hemorragia. Se deben realizar imágenes abdominales seriadas para evaluar el tamaño de la AML a intervalos de 6 a 12 meses, al menos hasta que las tendencias de crecimiento sean claras. Se pueden considerar resecciones parciales con conservación de nefrona para tumores muy grandes. [120] A veces se requiere nefrectomía para tumores con extensión intravascular u otras razones, pero rara vez es el método de elección para la LMA que se puede tratar con métodos menos invasivos. Everolimus está aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de la AML. [121]
Linfangioleiomioma
Las linfangioleiomiomatosis son estructuras hipodensas llenas de líquido presentes en las regiones retroperitoneales del abdomen y la pelvis en aproximadamente el 30% de los pacientes con LAM. Por lo general, no requieren intervención. La biopsia o la resección pueden provocar una fuga prolongada. Los inhibidores de mTOR son eficaces para reducir el tamaño de la linfangioleiomiomatosis y pueden conducir a una resolución total.
Gestión-otro
Los medicamentos que contienen estrógenos pueden exacerbar la LAM [122] y están contraindicados. No se ha demostrado que los agentes que antagonizan los efectos del estrógeno sean eficaces para el tratamiento, pero no se han realizado ensayos adecuados. Se debe considerar una prueba de broncodilatadores en pacientes con LAM, porque hasta 17% a 25% tienen obstrucción del flujo de aire que responde a broncodilatadores . [5] [10] Se debe administrar oxígeno para mantener las saturaciones de oxihemoglobina de más del 90% con descanso, ejercicio y sueño. Se debe considerar la densitometría ósea en todos los pacientes que están inmovilizados y / o en tratamiento con antiestrógenos, y se debe instituir la terapia adecuada para los pacientes osteoporóticos . Se debe prestar la debida atención a la salud cardiovascular después de la menopausia natural o inducida . Las vacunas contra el neumococo y la influenza deben mantenerse actualizadas. La rehabilitación pulmonar parece ser particularmente gratificante en pacientes jóvenes motivados con enfermedad pulmonar obstructiva, pero no se han realizado estudios para evaluar el efecto de esta intervención sobre la tolerancia al ejercicio, el acondicionamiento y la calidad de vida. [ cita requerida ]
Medicamento
Sirolimus es un inhibidor de mTOR que estabiliza la función pulmonar y mejora algunas medidas de vida en pacientes con LAM. [35] Está aprobado por la FDA para su uso en LAM, según los resultados del ensayo Multicenter International LAM Efficacy and Safety of Sirolimus (MILES). Los datos de MILES respaldan el uso de sirolimus en pacientes que tienen una función pulmonar anormal (es decir, FEV1 <70% del pronóstico). No está claro si los beneficios del tratamiento superan los riesgos para los pacientes LAM asintomáticos con función pulmonar normal, pero algunos médicos consideran el tratamiento para pacientes en declive que se acercan al rango anormal del FEV1. El sirolimus también parece ser eficaz para el tratamiento de los derrames quilosos y la linfangioleiomiomatosis. Los beneficios del sirolimus solo persisten mientras continúa el tratamiento. No se ha estudiado la seguridad de la terapia a largo plazo. [ cita requerida ]
Los posibles efectos secundarios de los inhibidores de mTOR incluyen hinchazón en los tobillos, acné, úlceras orales, dispepsia , diarrea, elevación del colesterol y triglicéridos , hipertensión y dolor de cabeza. La neumonitis por sirolimus y la neoplasia maligna latente son preocupaciones más graves, pero ocurren con poca frecuencia. Sirolimus inhibe la cicatrización de heridas. Es importante interrumpir el tratamiento con el fármaco durante 1 a 2 semanas antes y después de los procedimientos electivos que requieren una cicatrización óptima de la herida. Se deben tomar precauciones para evitar la exposición prolongada al sol debido al aumento del riesgo de cáncer de piel . [ cita requerida ]
En un ensayo pequeño, abierto, se informó que el tratamiento con otro inhibidor de mTOR, everolimus , se asoció con una mejoría en el FEV1 y la distancia de caminata de seis minutos. [123] Los niveles séricos de VEGF-D y colágeno IV se redujeron con el tratamiento. Los eventos adversos fueron generalmente consistentes con los que se sabe están asociados con los inhibidores de mTOR, aunque algunos fueron graves e incluyeron edema periférico , neumonía, insuficiencia cardíaca e infección por Pneumocystis jirovecii . Se utilizaron dosis crecientes de everolimus, hasta 10 mg por día; más alto de lo que se usa típicamente clínicamente para LAM.
La concentración sérica de VEGF-D es un biomarcador útil, predictivo y pronóstico. [71] Los niveles iniciales más altos de VEGF-D predicen una progresión más rápida de la enfermedad y una respuesta al tratamiento más sólida.
Los enfoques hormonales para el tratamiento nunca se han probado en ensayos adecuados. En ausencia de un beneficio comprobado, no se recomienda habitualmente el tratamiento con progesterona , agonistas de GnRh (p. Ej., Leuprorelina , goserelina ) y tamoxifeno . La doxiciclina no tuvo ningún efecto sobre la tasa de disminución de la función pulmonar en un ensayo doble ciego. [124]
El sirolimus suele ser eficaz como tratamiento de primera línea para el quilotórax. [65] Si la pérdida o las acumulaciones de quilo persisten a pesar del tratamiento, se puede considerar la obtención de imágenes con resonancia magnética ponderada en T2 pesada, linfangiografía por resonancia magnética o linfangiografía del conducto torácico. Los procedimientos de fusión pleural pueden considerarse en casos refractarios. [ cita requerida ]
Pronóstico
Las estimaciones de supervivencia varían, dependiendo del modo de presentación o verificación, y en general han tendido al alza, probablemente debido al reconocimiento más temprano a través del uso más generalizado de la tomografía computarizada. En una reciente encuesta de cohortes basada en la población, se encontró que la mediana de supervivencia era de 29 años. [125] Los datos de series de casos grandes anteriores indicaron que entre el 38% y el 78% de los pacientes estaban vivos a los 8,5 años desde el inicio de la enfermedad. [3] [4] [6] [126]
Los pacientes suelen desarrollar una obstrucción progresiva del flujo de aire. En una cohorte de pacientes en el Reino Unido, 10 años después de la aparición de los síntomas, el 55% de 77 pacientes estaban sin aliento caminando sobre un terreno plano y el 10% estaban confinados en casa. [127] La tasa promedio anual de disminución del FEV1 y DLCO en 275 pacientes estudiados en un solo laboratorio de función pulmonar en el NHLBI fue de 75 ± 9 ml y 0,69 ± 0,07 ml / min / mm Hg, respectivamente. [128] En otras series de Europa, la tasa de disminución del VEF1 fue considerablemente más alta, estimada en aproximadamente 100 a 120 ml / año. [6] [129] [130] En el ensayo MILES, los pacientes del grupo placebo perdieron 134 cc / año. [35] En estos estudios hubo algunas pruebas de que la tasa de disminución de la función pulmonar se correlaciona con la DLCO inicial, con el estado menopáusico y el VEGF-D basal alto.
Las estimaciones de la supervivencia media varían de 10 a 30 años, dependiendo de si se estudian cohortes hospitalarias o poblacionales. [98] [125] [131]
Epidemiología
LAM está casi completamente restringido a las mujeres. [132] [133] Aunque se notifican quistes pulmonares compatibles con LAM en algunos hombres con esclerosis tuberosa, muy pocos de estos hombres desarrollan síntomas. La prevalencia de MELA se estima utilizando datos de registros y grupos de pacientes y se encuentra entre 3,4 y 7,8 / millón de mujeres. El número de casos nuevos cada año se sitúa entre 0,23 y 0,31 / millón de mujeres / año en EE. UU., Reino Unido y Suiza. La variación entre países y entre estados adyacentes en los EE. UU. Sugiere que un número significativo de mujeres con LAM permanece sin diagnosticar o sus síntomas se atribuyen a otras enfermedades. [134] Las mujeres adultas con esclerosis tuberosa tienen más probabilidades de desarrollar LAM que las mujeres sin esclerosis tuberosa. Se han examinado cohortes de pacientes con esclerosis tuberosa para detectar LAM mediante una tomografía computarizada. En un estudio retrospectivo de adultos con esclerosis tuberosa, la TC demostró quistes pulmonares en 42% de 95 mujeres y 13% de 91 hombres. En general, los quistes pulmonares eran más grandes y numerosos en mujeres que en hombres. [135] En un estudio retrospectivo adicional de mujeres con CET que se sometieron a una tomografía computarizada para detectar LAM, el 25% de las de 20 años tenía quistes pulmonares, mientras que el 80% de las mujeres de 40 años se vieron afectadas, lo que sugiere que el desarrollo de LAM depende de la edad. al menos en el LAM relacionado con la esclerosis tuberosa. [79] Aunque la prevalencia de esclerosis tuberosa en 1 de cada 6000 nacimientos es mucho mayor que la de LAM, la mayoría de las clínicas pulmonares ven más casos de LAM esporádica que de esclerosis tuberosa: probablemente debido a una combinación de niveles bajos de detección de LAM en tuberculosis esclerosis y, en muchos casos, ausencia de síntomas. [ cita requerida ]
El sexo femenino y la esclerosis tuberosa son los únicos factores de riesgo conocidos. Aunque el uso de estrógenos suplementarios no se asocia con el desarrollo de LAM, [136] un estudio sugirió que el uso de píldoras anticonceptivas que contienen estrógenos se asoció con un inicio más temprano. [137]
Ocurre en más del 30% de las mujeres con complejo de esclerosis tuberosa (TSC-LAM), un síndrome hereditario que se asocia con convulsiones , deterioro cognitivo y tumores benignos en múltiples tejidos. [9] [138] [139] [79] La mayoría de los pacientes con LAM que se presentan para una evaluación médica tienen la forma esporádica de la enfermedad (S-LAM), sin embargo, que no se asocia con otras manifestaciones del complejo de esclerosis tuberosa.
Se han descrito cambios quísticos leves compatibles con LAM en 10 a 15% de los hombres con CET, [140] [135] pero el LAM sintomático en los hombres es raro. [132] [133] El MELA esporádico ocurre exclusivamente en mujeres, con una excepción publicada hasta la fecha. [133] Tanto el TSC-LAM como el S-LAM se relacionan con mutaciones en los genes de la esclerosis tuberosa. [21]
El embarazo
Se ha informado que el embarazo exacerba la LAM en algunos casos. [96] [141] [142] [143] [144] Sin embargo, el riesgo no se ha estudiado rigurosamente. En una encuesta de 318 pacientes que indicaron que habían tenido al menos un embarazo, 163 respondieron a una segunda encuesta centrada en el colapso pulmonar. [145] Un total de 38 pacientes notificaron un neumotórax durante el embarazo, lo que coincide con una incidencia de neumotórax durante el embarazo de al menos 10% (38 de 318). En un tercio de las pacientes, el neumotórax durante el embarazo llevó al diagnóstico de LAM. Los neumotórax fueron casi dos veces más frecuentes en el lado derecho que en el izquierdo, y cuatro mujeres presentaron neumotórax espontáneo bilateral. La mayoría de los neumotórax se produjeron durante el segundo y tercer trimestre. Este estudio y otros [7] [6] sugieren que el embarazo está asociado con complicaciones pleurales en pacientes con LAM. Pocas mujeres con un diagnóstico conocido de LAM eligen quedar embarazadas y las pacientes en las que se diagnostica LAM durante el embarazo rara vez tienen pruebas de función pulmonar iniciales disponibles, lo que complica la resolución de esta cuestión. [ cita requerida ]
Sociedad
La Fundación LAM se fundó en 1995 como una organización de base para brindar apoyo a los pacientes y financiamiento para la investigación. [146] Hoy, la Fundación LAM brinda apoyo y educación a mujeres con LAM y sus familias, involucra a médicos y científicos para que continúen aprendiendo más sobre la enfermedad y recauda fondos para el estudio continuo de LAM. Busca tratamientos seguros y eficaces y, en última instancia, una cura para la linfangioleiomiomatosis. Tiene su sede en Cincinnati, Ohio.
En la cultura popular
En " Lucky Thirteen ", el quinto episodio de la quinta temporada de House , Spencer (Angela Gots) fue diagnosticada con LAM, aunque más tarde se descubrió que era un caso del síndrome de Sjögren .
Ver también
- PEComa
Referencias
- ^ McCormack FX (febrero de 2008). "Linfangioleiomiomatosis: una actualización clínica". Pecho . 133 (2): 507–16. doi : 10.1378 / cofre.07-0898 . PMID 18252917 .
- ^ "Linfangioleiomiomatosis esporádica: presentación clínica y evaluación diagnóstica" . UpToDate . Consultado el 19 de marzo de 2018 .
- ^ a b c d e f Kitaichi, M; Nishimura, K; Itoh, H; Izumi, T (1995). "Linfangioleiomiomatosis pulmonar: un informe de 46 pacientes que incluye un estudio clínico-patológico de factores pronósticos". Am J Respir Crit Care Med . 151 (2): 527–533. doi : 10.1164 / ajrccm.151.2.7842216 . PMID 7842216 .
- ^ a b c d Taylor, JR; Ryu, J; Colby, TV; Raffin, TA (1990). "Linfangioleiomiomatosis. Curso clínico en 32 pacientes". N Engl J Med . 323 (18): 1254-1260. doi : 10.1056 / nejm199011013231807 . PMID 2215609 .
- ^ a b c d e f g Chu, SC; Horiba, K; Usuki, J; Ávila, NA; Chen, CC; Travis, WD; Ferrans, VJ; Moss, J (1999). "Evaluación integral de 35 pacientes con linfangioleiomiomatosis". Pecho . 115 (4): 1041–1052. doi : 10.1378 / cofre.115.4.1041 . PMID 10208206 .
- ^ a b c d e f g h yo j k Urbano, T; Lazor, R; Lacronique, J; Murris, M; Labrune, S; Valeyre, D; Cordier, JF (1999). "Linfangioleiomiomatosis pulmonar. Un estudio de 69 pacientes. Groupe d'Etudes et de Recherche sur les Maladies" Orphelines "Pulmonaires (GERM" O "P)". Medicina (Baltimore) . 78 (5): 321–337. doi : 10.1097 / 00005792-199909000-00004 . PMID 10499073 .
- ^ a b c Johnson, SR; Tattersfield, AE (2000). "Experiencia clínica de linfangioleiomiomatosis en el Reino Unido" . Thorax . 55 (12): 1052–1057. doi : 10.1136 / thorax.55.12.1052 . PMC 1745654 . PMID 11083892 .
- ^ a b c d Almoosa, KF; Ryu, JH; Méndez, J; Huggins, JT; Young, LR; Sullivan, EJ; Maurer, J; McCormack, FX; Sahn, SA (2006). "Manejo del neumotórax en linfangioleiomiomatosis: efectos sobre la recurrencia y complicaciones del trasplante de pulmón". Pecho . 129 (5): 1274-1281. doi : 10.1378 / cofre.129.5.1274 . PMID 16685019 .
- ^ a b c Franz, DN; Brody, A; Meyer, C; Leonard, J; Chuck, G; Dabora, S; Sethuraman, G; Colby, TV; Kwiatkowski, DJ; McCormack, FX (2001). "Análisis mutacional y radiográfico de enfermedad pulmonar compatible con linfangioleiomiomatosis e hiperplasia de neumocitos micronodular en mujeres con esclerosis tuberosa". Am J Respir Crit Care Med . 164 (4): 661–668. doi : 10.1164 / ajrccm.164.4.2011025 . PMID 11520734 .
- ^ a b c Ryu, JH; Moss, J; Beck, GJ; Lee, JC; Brown, KK; Chapman, JT; Finlay, GA; Olson, EJ; Ruoss, SJ; Maurer, JR; Raffin, TA; Peavy, HH; McCarthy, K; Taveira-Dasilva, A; McCormack, FX; Ávila, NA; Decastro, RM; Jacons, SS; Stylianou, M; Fanburg, BL (2006). "El registro de linfangioleiomiomatosis NHLBI: características de 230 pacientes en la inscripción" . Am J Respir Crit Care Med . 173 (1): 105-111. doi : 10.1164 / rccm.200409-1298oc . PMC 2662978 . PMID 16210669 .
- ^ a b c Ávila, NA; Bechtle, J; Dwyer, AJ; Ferrans, VJ; Moss, J (2001). "Linfangioleiomiomatosis: TC de variación diurna de linfangioleiomiomatosis". Radiología . 221 (2): 415–421. doi : 10.1148 / radiol.2212001448 . PMID 11687685 .
- ^ Ávila, NA; Dwyer, AJ; Rabel, A; Moss, J (2007). "Complejo de linfangioleiomiomatosis y esclerosis tuberosa esporádica con linfangioleiomiomatosis: comparación de características de TC" . Radiología . 242 (1): 277–285. doi : 10.1148 / radiol.2421051767 . PMC 2940246 . PMID 17105849 .
- ^ Ávila, NA; Kelly, JA; Chu, SC; Dwyer, AJ; Moss, J (2000). "Linfangioleiomiomatosis: TC abdominopélvica y hallazgos de Estados Unidos". Radiología . 216 (1): 147-153. doi : 10.1148 / radiology.216.1.r00jl42147 . PMID 10887241 .
- ^ a b Matsui, K; Tatsuguchi, A; Valencia, J; Yu, Z; Bechtle, J; Beasley, MB; Ávila, NA; Travis, WD; Moss, J; Ferrans, VJ (2000). "Linfangioleiomiomatosis extrapulmonar (LAM): características clínico-patológicas en 22 casos" . Hum Pathol . 31 (10): 1242-1248. doi : 10.1053 / hupa.2000.18500 . PMID 11070117 .
- ^ Ferrans, VJ; Yu, ZX; Nelson, WK; Valencia, JC; Tatsuguchi, A; Ávila, NA; Riemenschn, W; Matsui, K; Travis, WD; Moss, J (2000). "Linfangioleiomiomatosis (LAM) (una revisión de las características clínicas y morfológicas)" . Revista de la Escuela de Medicina de Nippon . 67 (1): 311–329. doi : 10.1272 / jnms.67.311 . PMID 11031360 .
- ^ Taveira-DaSilva, AM; Steagall, WK; Moss, J (2006). "Linfangioleiomiomatosis". Control del cáncer . 13 (4): 276–285. doi : 10.1177 / 107327480601300405 . hdl : 2042/44594 . PMID 17075565 .
- ^ a b Crino, PB; Nathanson, KL; Henske, EP (2006). "El complejo de la esclerosis tuberosa" . N Engl J Med . 355 (13): 1345-1356. doi : 10.1056 / nejmra055323 . PMID 17005952 . S2CID 3579356 .
- ^ a b McCormack FX, Travis WD, Colby TV, Henske EP, Moss J (diciembre de 2012). "Linfangioleiomiomatosis: llamándolo lo que es: una neoplasia de bajo grado, destructiva, metastatizante" . Soy. J. Respir. Crit. Care Med . 186 (12): 1210–2. doi : 10.1164 / rccm.201205-0848OE . PMC 3622443 . PMID 23250499 .
- ^ van Slegtenhorst, M; de Hoogt, R; Hermans, C; Nellist, M; Janssen, B; Verhoef, S; Lindhout, D; van den Ouweland, A; Halley, D; Young, J; Burley, M; Jeremías, S; Woodward, K; Nahmias, J; Fox, M; Ekong, R; Osborne, J; Wolfe, J; Povey, S; Snell, RG; Cheadle, JP; Jones, AC; Tachataki, M; Barranco, D; Sampson, JR; Reeve, diputado; Richardson, P; Wilmer, F; Munro, C; Hawkins, TL; Sepp, T; Ali, JB; Ward, S; Green, AJ; Yates, JR; Kwiatkowska, J; Henske, EP; Corto, MP; Haines, JH; Jozwiak, S; Kwiatkowski, DJ (1997). "Identificación del gen de la esclerosis tuberosa TSC1 en el cromosoma 9q34". Ciencia . 277 (5327): 805–808. doi : 10.1126 / science.277.5327.805 . PMID 9242607 .
- ^ a b Strizheva, GD; Carsillo, T; Kruger, WD; Sullivan, EJ; Ryu, JH; Henske, EP (2001). "El espectro de mutaciones en TSC1 y TSC2 en mujeres con esclerosis tuberosa y linfangiomiomatosis". Am J Respir Crit Care Med . 163 (1): 253-258. doi : 10.1164 / ajrccm.163.1.2005004 . PMID 11208653 .
- ^ a b c d e f g Carsillo, T; Astrinidis, A; Henske, EP (2000). "Las mutaciones en el gen del complejo de esclerosis tuberosa TSC2 son una causa de linfangioleiomiomatosis pulmonar esporádica" . Proc Natl Acad Sci USA . 97 (11): 6085–6090. Código Bibliográfico : 2000PNAS ... 97.6085C . doi : 10.1073 / pnas.97.11.6085 . PMC 18562 . PMID 10823953 .
- ^ a b Badri, KR; Gao, L; Hyjek, E; Schuger, N; Schuger, L; Qin, W; Chekaluk, Y; Kwiatkowski, DJ; Zhe, X (2013). "Las mutaciones exónicas de TSC2 / TSC1 son comunes pero no se ven en todas las linfangioleiomiomatosis pulmonares esporádicas" . Am J Respir Crit Care Med . 187 (6): 663–665. doi : 10.1164 / ajrccm.187.6.663 . PMC 3733437 . PMID 23504366 .
- ^ Knudson, AG, Jr. (1971). "Mutación y cáncer: estudio estadístico del retinoblastoma" . Proc Natl Acad Sci USA . 68 (4): 820–823. Código bibliográfico : 1971PNAS ... 68..820K . doi : 10.1073 / pnas.68.4.820 . PMC 389051 . PMID 5279523 .
- ^ Knudson, AG (2001). "Dos impactos genéticos (más o menos) al cáncer". Nat Rev Cancer . 1 (2): 157-162. doi : 10.1038 / 35101031 . PMID 11905807 . S2CID 20201610 .
- ^ Henske, EP; Scheithauer, BW; Corto, MP; Wollmann, R; Nahmias, J; Hornigold, N; van Slegtenhorst, M; Galés, CT; Kwiatkowski, DJ (1996). "La pérdida alélica es frecuente en las lesiones renales de esclerosis tuberosa pero rara en las lesiones cerebrales" . Soy J Hum Genet . 59 (2): 400–406. PMC 1914733 . PMID 8755927 .
- ^ Yu, J; Astrinidis, A; Henske, EP (2001). "Pérdida de heterocigosidad del cromosoma 16 en esclerosis tuberosa y linfangiomiomatosis esporádica". Am J Respir Crit Care Med . 164 (8): 1537-1540. doi : 10.1164 / ajrccm.164.8.2104095 . PMID 11704609 .
- ^ a b Smolarek, TA; Wessner, LL; McCormack, FX; Mylet, JC; Menon, AG; Henske, EP (1998). "Evidencia de que la linfangiomiomatosis es causada por mutaciones de TSC2: pérdida de heterocigosidad del cromosoma 16p13 en angiomiolipomas y ganglios linfáticos de mujeres con linfangiomiomatosis" . Soy J Hum Genet . 62 (4): 810–815. doi : 10.1086 / 301804 . PMC 1377043 . PMID 9529362 .
- ^ Crooks, DM; Pacheco-Rodríguez, G; DeCastro, RM; McCoy, JP; Wang, JA; Kumaki, F; Cariño, T; Moss, J (2004). "Análisis molecular y genético de células neoplásicas diseminadas en linfangioleiomiomatosis" . Proc Natl Acad Sci USA . 101 (50): 17462-17467. Código Bibliográfico : 2004PNAS..10117462C . doi : 10.1073 / pnas.0407971101 . PMC 536045 . PMID 15583138 .
- ^ Cai, X; Pacheco-Rodríguez, G; Ventilador, QY; Haughey, M; Samsel, L; El-Chemaly, S; Wu, HP; McCoy, JP; Steagall, WK; Lin, JP; Darling, TN; Moss, J (2010). "Caracterización fenotípica de células diseminadas con pérdida de heterocigosidad TSC2 en pacientes con linfangioleiomiomatosis" . Am J Respir Crit Care Med . 182 (11): 1410–1418. doi : 10.1164 / rccm.201003-0489oc . PMC 3029931 . PMID 20639436 .
- ^ Karbowniczek, M; Astrinidis, A; Balsara, BR; Testa, JR; Lium, JH; Colby, TV; McCormack, FX; Henske, EP (2003). "Linfangiomiomatosis recurrente después del trasplante: los análisis genéticos revelan un mecanismo metastásico". Am J Respir Crit Care Med . 167 (7): 976–982. doi : 10.1164 / rccm.200208-969oc . PMID 12411287 .
- ^ Sato, T; Seyama, K; Fujii, H; Maruyama, H; Setoguchi, Y; Iwakami, S; Fukuchi, Y; Hino, O (2002). "Análisis de mutaciones de los genes TSC1 y TSC2 en pacientes japoneses con linfangioleiomiomatosis pulmonar" . J Hum Genet . 47 (1): 20-28. doi : 10.1007 / s10038-002-8651-8 . PMID 11829138 . S2CID 25627228 .
- ^ Dabora, SL; Jozwiak, S; Franz, DN; Roberts, PS; Nieto, A; Chung, J; Choy, YS; Reeve, diputado; Thiele, E; Egelhoff, JC; Kasprzyk-Obara, J; Domanska-Pakiela, D; Kwiatkowski, DJ (2001). "El análisis mutacional en una cohorte de 224 pacientes con esclerosis tuberosa indica una mayor gravedad de TSC2, en comparación con TSC1, enfermedad en múltiples órganos" . Soy J Hum Genet . 68 (1): 64–80. doi : 10.1086 / 316951 . PMC 1234935 . PMID 11112665 .
- ^ Goncharova, EA; Goncharov, DA; Eszterhas, A; Hunter, DS; Glassberg, MK; Yeung, RS; Walker, CL; Noonan, D; Kwiatkowski, DJ; Chou, MM; Panettieri, RA Jr; Krymskaya, vicepresidente (2002). "La tuberina regula la activación de la quinasa p70 S6 y la fosforilación de la proteína ribosómica S6. Un papel del gen supresor de tumores TSC2 en la linfangioleiomiomatosis pulmonar (LAM)" . J Biol Chem . 277 (34): 30958–30967. doi : 10.1074 / jbc.m202678200 . PMID 12045200 . S2CID 41183449 .
- ^ Kwiatkowski, DJ; Zhang, H; Bandura, JL; Heiberger, KM; Glogauer, M; el-Hachemita, N; Onda, H (2002). "Un modelo de ratón de TSC1 revela la letalidad dependiente del sexo de los hemangiomas hepáticos y la regulación positiva de la actividad de la quinasa p70S6 en células nulas Tsc1" . Hum Mol Genet . 11 (5): 525–534. doi : 10.1093 / hmg / 11.5.525 . PMID 11875047 .
- ^ a b c d McCormack, FX; Inoue, Y; Moss, J; Cantante, LG; Extraño, C; Nakata, K; Barker, AF; Chapman, JT; Brantly, ML; Acciones, JM; Brown, KK; Lynch, JP, tercero; Goldberg, HI; Young, LR; Kinder, BW; Downey, GP; Sullivan, EJ; Colby, TV; McKay, RT; Cohen, MM; Korbee, L; Taveira-DaSilva, AM; Lee, HS; Krischer, JP; Trapnell, BC (2011). "Eficacia y seguridad del sirolimus en linfangioleiomiomatosis" . N Engl J Med . 364 (17): 1595–1606. doi : 10.1056 / nejmoa1100391 . PMC 3118601 . PMID 21410393 .
- ^ Bissler, JJ; McCormack, FX; Young, LR; Elwing, JM; Chuck, G; Leonard, JM; Schmithorst, VJ; Laor, T; Brody, AS; Bean, J; Salisbury, S; Franz, DN (2008). "Sirolimus para angiomiolipoma en complejo de esclerosis tuberosa o linfangioleiomiomatosis" . N Engl J Med . 358 (2): 140-151. doi : 10.1056 / nejmoa063564 . PMC 3398441 . PMID 18184959 .
- ^ Guertin, DA; Sabatini, DM (2007). "Definición del papel de mTOR en el cáncer". Célula cancerosa . 12 (1): 9-22. doi : 10.1016 / j.ccr.2007.05.008 . PMID 17613433 .
- ^ Hara, K; Maruki, Y; Largo, X; Yoshino, K; Oshiro, N; Hidayat, S; Tokunaga, C; Avruch, J; Yonezawa, K (2002). "Raptor, un socio vinculante de la diana de la rapamicina (TOR), media la acción de TOR". Celular . 110 (2): 177–189. doi : 10.1016 / s0092-8674 (02) 00833-4 . PMID 12150926 . S2CID 6438316 .
- ^ Kim, DH; Sarbassov, DD; Ali, SM; King, JE; Latek, RR; Erdjument-Bromage, H; Tempst, P; Sabatini, DM (2002). "mTOR interactúa con raptor para formar un complejo sensible a los nutrientes que envía señales a la maquinaria de crecimiento celular". Celular . 110 (2): 163-175. doi : 10.1016 / s0092-8674 (02) 00808-5 . PMID 12150925 . S2CID 4656930 .
- ^ Schalm, SS; Fingar, DC; Sabatini, DM; Blenis, J (2003). "La unión de rapaces mediada por motivos TOS regula la función y la fosforilación multisitio de 4E-BP1". Curr Biol . 13 (10): 797–806. doi : 10.1016 / s0960-9822 (03) 00329-4 . PMID 12747827 . S2CID 10326807 .
- ^ Frias, MA; Thoreen, CC; Jaffe, JD; Schroder, W; Sculley, T; Carr, SA; Sabatini, DM (2006). "mSin1 es necesario para la fosforilación de Akt / PKB, y sus isoformas definen tres mTORC2 distintos". Curr Biol . 16 (18): 1865–1870. doi : 10.1016 / j.cub.2006.08.001 . PMID 16919458 . S2CID 8239162 .
- ^ Jacinto, E; Facchinetti, V; Liu, D; Soto, N; Wei, S; Jung, SY; Huang, Q; Qin, J; Su, B (2006). "SIN1 / MIP1 mantiene la integridad del complejo rictor-mTOR y regula la fosforilación de Akt y la especificidad del sustrato". Celular . 127 (1): 125-137. doi : 10.1016 / j.cell.2006.08.033 . PMID 16962653 . S2CID 230319 .
- ^ Laplante, M; Sabatini, DM (2009). "Señalización mTOR de un vistazo" . J Cell Sci . 122 (Pt 20): 3589–3594. doi : 10.1242 / jcs.051011 . PMC 2758797 . PMID 19812304 .
- ^ Jacinto, E; Loewith, R; Schmidt, A; Lin, S; Rüegg, MA; Hall, A; Hall, MN (2004). "El complejo TOR de mamíferos 2 controla el citoesqueleto de actina y es insensible a la rapamicina". Nat Cell Biol . 6 (11): 1122–1128. doi : 10.1038 / ncb1183 . PMID 15467718 . S2CID 13831153 .
- ^ Sarbassov, DD; Ali, SM; Kim, DH; Guertin, DA; Latek, RR; Erdjument-Bromage, H; Tempst, P; Sabatini, DM (2004). "Rictor, un nuevo socio de unión de mTOR, define una vía insensible a la rapamicina e independiente de las rapaces que regula el citoesqueleto". Curr Biol . 14 (14): 1296-1302. doi : 10.1016 / j.cub.2004.06.054 . PMID 15268862 . S2CID 4658268 .
- ^ Zoncu, R; Efeyan, A; Sabatini, DM (2011). "mTOR: desde la integración de la señal de crecimiento hasta el cáncer, la diabetes y el envejecimiento" . Nat Rev Mol Cell Biol . 12 (1): 21–35. doi : 10.1038 / nrm3025 . PMC 3390257 . PMID 21157483 .
- ^ Saci, A; Cantley, LC; Carpenter, CL (2011). "Rac1 regula la actividad de mTORC1 y mTORC2 y controla el tamaño celular" . Mol Cell . 42 (1): 50–61. doi : 10.1016 / j.molcel.2011.03.017 . PMC 3750737 . PMID 21474067 .
- ^ Goncharova, E; Goncharov, D; Noonan, D; Krymskaya, vicepresidente (2004). "TSC2 modula el citoesqueleto de actina y la adhesión focal a través del dominio de unión a TSC1 y la GTPasa Rac1" . J Cell Biol . 167 (6): 1171-1182. doi : 10.1083 / jcb.200405130 . PMC 2172598 . PMID 15611338 .
- ^ a b Goncharova EA, Goncharov DA, Lim PN, Noonan D, Krymskaya VP (abril de 2006). "Modulación de la migración celular y la invasividad por supresor de tumores TSC2 en linfangioleiomiomatosis" . Soy. J. Respir. Cell Mol. Biol . 34 (4): 473–80. doi : 10.1165 / rcmb.2005-0374OC . PMC 2644208 . PMID 16388022 .
- ^ Goncharova, EA; Goncharova, DA; Li, H; Pimtong, W; Lu, S; Khavin, yo; Krymskaya, vicepresidente (2011). "Se requiere mTORC2 para la proliferación y supervivencia de células nulas TSC2" . Mol Cell Biol . 31 (12): 2484–2498. doi : 10.1128 / mcb.01061-10 . PMC 3133430 . PMID 21482669 .
- ^ El-Hashemite N, Kwiatkowski DJ (septiembre de 2005). "Señalización de interferón-gamma-JAK-STAT en linfangioleiomiomatosis pulmonar y angiomiolipoma renal: un objetivo terapéutico potencial" . Soy. J. Respir. Cell Mol. Biol . 33 (3): 227-30. doi : 10.1165 / rcmb.2005-0152RC . PMC 2715313 . PMID 15994429 .
- ^ El-Hachemita, N; Zhang, H; Walker, V; Hoffmeister, KM; Kwiatkowski, DJ (2004). "Transductores de señal de IFN-gamma-Jak perturbados y activadores de la señalización de la transcripción en modelos de ratón con esclerosis tuberosa: efectos sinérgicos del tratamiento con rapamicina-IFN-gamma" . Cancer Res . 64 (10): 3436–3443. doi : 10.1158 / 0008-5472.can-03-3609 . PMID 15150095 . S2CID 12194895 .
- ^ Goncharova EA, Goncharov DA, Chisolm A, Spaits MS, Lim PN, Cesarone G, Khavin I, Tliba O, Amrani Y, Panettieri RA, Krymskaya VP (marzo de 2008). "El interferón beta aumenta la inhibición dependiente del complejo de esclerosis tuberosa 2 (TSC2) de ELT3 nulo de TSC2 y la proliferación de células derivadas de linfangioleiomiomatosis humana". Mol. Pharmacol . 73 (3): 778–88. doi : 10.1124 / mol.107.040824 . PMID 18094073 . S2CID 19163380 .
- ^ Goncharova EA, Goncharov DA, Damera G, Tliba O, Amrani Y, Panettieri RA, Krymskaya VP (octubre de 2009). "Se requiere transductor de señal y activador de la transcripción 3 para la proliferación anormal y la supervivencia de las células deficientes en TSC2: relevancia para la linfangioleiomiomatosis pulmonar" . Mol. Pharmacol . 76 (4): 766–77. doi : 10.1124 / mol.109.057042 . PMC 2769052 . PMID 19596836 .
- ^ Parkhitko, A; Myachina, F; Morrison, TA; Hindi, KM; Auricchio, N; Karbowniczek, M; Wu, JJ; Finkel, T; Kwiatkowski, DJ; Yu, JJ; Henske, EP (2011). "La tumorigénesis en el complejo de esclerosis tuberosa es autofagia y dependiente de p62 / sequestosome 1 (SQSTM1)" . Proc Natl Acad Sci USA . 108 (30): 12455–12460. Código bibliográfico : 2011PNAS..10812455P . doi : 10.1073 / pnas.1104361108 . PMC 3145704 . PMID 21746920 .
- ^ Henske, EP (2003). "Metástasis de células tumorales benignas en el complejo de esclerosis tuberosa". Genes Cromosomas Cáncer . 38 (4): 376–381. doi : 10.1002 / gcc.10252 . PMID 14566858 . S2CID 22211249 .
- ^ a b c Henske EP, McCormack FX (noviembre de 2012). "Linfangioleiomiomatosis - un lobo con piel de oveja" . J. Clin. Invertir . 122 (11): 3807–16. doi : 10.1172 / JCI58709 . PMC 3484429 . PMID 23114603 .
- ^ Zhe X, Yang Y, Jakkaraju S, Schuger L (abril de 2003). "Inhibidor tisular de la regulación a la baja de metaloproteinasa-3 en linfangioleiomiomatosis: consecuencia potencial de la expresión anormal del factor de respuesta en suero". Soy. J. Respir. Cell Mol. Biol . 28 (4): 504-11. doi : 10.1165 / rcmb.2002-0124OC . PMID 12654640 .
- ^ Chang WY, Clements D, Johnson SR (septiembre de 2010). "Efecto de la doxiciclina sobre la proliferación, producción de MMP y adhesión en células relacionadas con LAM" . Soy. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol . 299 (3): L393–400. doi : 10.1152 / ajplung.00437.2009 . PMID 20581100 . S2CID 23947917 .
- ^ Glassberg MK, Elliot SJ, Fritz J, Catanuto P, Potier M, Donahue R, Stetler-Stevenson W, Karl M (mayo de 2008). "La activación del receptor de estrógeno contribuye a la progresión de la linfangioleiomiomatosis pulmonar a través de la invasividad celular inducida por metaloproteinasa de matriz" . J. Clin. Endocrinol. Metab . 93 (5): 1625–33. doi : 10.1210 / jc.2007-1283 . PMID 18285421 .
- ^ Lee PS, Tsang SW, Moses MA, Trayes-Gibson Z, Hsiao LL, Jensen R, Squillace R, Kwiatkowski DJ (febrero de 2010). "Regulación positiva insensible a la rapamicina de MMP2 y otros genes en células similares a linfangioleiomiomatosis deficiente en el complejo 2 de esclerosis tuberosa" . Soy. J. Respir. Cell Mol. Biol . 42 (2): 227–34. doi : 10.1165 / rcmb.2009-0050OC . PMC 2822984 . PMID 19395678 .
- ^ Moir LM, Ng HY, Poniris MH, Santa T, Burgess JK, Oliver BG, Krymskaya VP, Black JL (septiembre de 2011). "La doxiciclina inhibe la secreción de metaloproteinasa-2 de matriz de fibroblastos embrionarios de ratón TSC2-null y células de linfangioleiomiomatosis" . Br. J. Pharmacol . 164 (1): 83–92. doi : 10.1111 / j.1476-5381.2011.01344.x . PMC 3171862 . PMID 21418186 .
- ^ a b c Kumasaka, T; Seyama, K; Mitani, K; Souma, S; Kashiwagi, S; Hebisawa, A; Sato, T; Kubo, H; Gomi, K; Shibuya, K; Fukuchi, Y; Suda, K (2005). "Desprendimiento mediado por linfangiogénesis de grupos de células LAM como mecanismo de diseminación en linfangioleiomiomatosis". Am J Surg Pathol . 29 (10): 1356-1366. doi : 10.1097 / 01.pas.0000172192.25295.45 . PMID 16160479 . S2CID 35257926 .
- ^ Seyama K, Mitani K, Kumasaka T, Gupta SK, Oommen S, Liu G, Ryu JH, Vlahakis NE (abril de 2010). "Células de linfangioleiomioma y células endoteliales linfáticas: expresión de VEGFR-3 en grupos de células de linfangioleiomioma" . Soy. J. Pathol . 176 (4): 2051–2, respuesta del autor 2052–4. doi : 10.2353 / ajpath.2010.091239 . PMC 2843492 . PMID 20203284 .
- ^ a b c Taveira-DaSilva, AM; Hathaway, O; Stylianou, M; Moss, J (2011). "Cambios en la función pulmonar y derrames quilosos en pacientes con linfangioleiomiomatosis tratados con sirolimus" . Ann Intern Med . 154 (12): 797–805. doi : 10.7326 / 0003-4819-154-12-201106210-00007 . PMC 3176735 . PMID 21690594 .
- ^ Glasgow CG, El-Chemaly S, Moss J (septiembre de 2012). "Linfáticos en linfangioleiomiomatosis y fibrosis pulmonar idiopática" . Eur Respir Rev . 21 (125): 196–206. doi : 10.1183 / 09059180.00009311 . PMC 4241262 . PMID 22941884 .
- ^ Glasgow CG, Taveira-DaSilva A, Pacheco-Rodriguez G, Steagall WK, Tsukada K, Cai X, El-Chemaly S, Moss J (diciembre de 2009). "Implicación de linfáticos en linfangioleiomiomatosis" . Lymphat Res Biol . 7 (4): 221–8. doi : 10.1089 / lrb.2009.0017 . PMC 2883505 . PMID 20143921 .
- ^ Glasgow CG, Taveira-Dasilva AM, Darling TN, Moss J (2008). "Afectación linfática en linfangioleiomiomatosis" . Ana. NY Acad. Sci . 1131 (1): 206-14. Código Bibliográfico : 2008NYASA1131..206G . doi : 10.1196 / annals.1413.018 . PMC 3392168 . PMID 18519973 .
- ^ Seyama, K; Kumasaka, T; Souma, S; Sato, T; Kurihara, M; Mitani, K; Tominaga, S; Fukuchi, Y (2006). "El factor D de crecimiento endotelial vascular aumenta en el suero de pacientes con linfangioleiomiomatosis". Lymphat Res Biol . 4 (3): 143-152. doi : 10.1089 / lrb.2006.4.143 . PMID 17034294 .
- ^ a b Young, LR; Vandyke R, Gulleman, PM; Inoue, Y; Brown, KK; Schmidt, LS; Linehan, WM; Hajjar, F; Kinder, BW; Trapnell, BC; Bissler, JJ; Franz, DN; McCormack, FX (2010). "El factor de crecimiento endotelial vascular sérico-D distingue prospectivamente la linfangioleiomiomatosis de otras enfermedades" . Pecho . 138 (3): 674–681. doi : 10.1378 / cofre.10-0573 . PMC 2940071 . PMID 20382711 .
- ^ a b Young L, Lee HS, Inoue Y, Moss J, Singer LG, Strange C, Nakata K, Barker AF, Chapman JT, Brantly ML, Stocks JM, Brown KK, Lynch JP, Goldberg HJ, Downey GP, Swigris JJ, Taveira- DaSilva AM, Krischer JP, Trapnell BC, McCormack FX (agosto de 2013). "Suero VEGF-D una concentración como un biomarcador de la gravedad de la linfangioleiomiomatosis y la respuesta al tratamiento: un análisis prospectivo del ensayo multicéntrico internacional Lymphangioleiomiomatosis Efficacy of Sirolimus (MILES)" . Lancet Respir Med . 1 (6): 445–52. doi : 10.1016 / S2213-2600 (13) 70090-0 . PMC 3804556 . PMID 24159565 .
- ^ Achen, MG; Jeltsch, M; Kukk, E; Mäkinen, T; Vitali, A; Wilks, AF; Alitalo, K; Stacker, SA (1998). "El factor de crecimiento endotelial vascular D (VEGF-D) es un ligando para el receptor de tirosina quinasas VEGF 2 (Flk1) y el receptor de VEGF 3 (Flt4)" . Proc Natl Acad Sci USA . 95 (2): 548–553. Código Bibliográfico : 1998PNAS ... 95..548A . doi : 10.1073 / pnas.95.2.548 . PMC 18457 . PMID 9435229 .
- ^ a b Karnezis, T; Shayan, R; César, C; Roufail, S; Harris, Carolina del Norte; Ardipradja, K; Zhang, YF; Williams, SP; Farnsworth, RH; Chai, MG; Rupasinghe, TW; Tull, DL; Baldwin, ME; Sloan, EK; Fox, SB; Achen, MG; Stacker, SA (2012). "VEGF-D promueve la metástasis tumoral regulando las prostaglandinas producidas por el endotelio linfático colector" . Célula cancerosa . 21 (2): 181-195. doi : 10.1016 / j.ccr.2011.12.026 . PMID 22340592 .
- ^ a b c Stacker, SA; Williams, SP; Karnezis, T; Shayan, R; Fox, SB; Achen, MG (2014). "Linfangiogénesis y remodelación de vasos linfáticos en cáncer". Nat Rev Cancer . 14 (3): 159-172. doi : 10.1038 / nrc3677 . PMID 24561443 . S2CID 6976027 .
- ^ Achen, MG; Williams, RA; Baldwin, ME; Lai, P; Roufail, S; Alitalo, K; Stacker, SA (2002). "El factor de crecimiento endotelial vascular del factor angiogénico y linfangiogénico-D exhibe un modo de acción paracrino en el cáncer". Factores de crecimiento . 20 (2): 99–107. doi : 10.1080 / 08977190290031969 . PMID 12148568 . S2CID 38782648 .
- ^ Davis JM, Hyjek E, Husain AN, Shen L, Jones J, Schuger LA (agosto de 2013). "Diferenciación endotelial linfática en células de linfangioleiomiomatosis pulmonar" . J. Histochem. Cytochem . 61 (8): 580–90. doi : 10.1369 / 0022155413489311 . PMC 3724387 . PMID 23609227 .
- ^ Baldwin, ME; Catimel, B; Niza, EC; Roufail, S; Hall, NE; Stenvers, KL; Karkkainen, MJ; Alitalo, K; Stacker, SA; Achen, MG (2001). "La especificidad de la unión del receptor por el factor d de crecimiento endotelial vascular es diferente en el ratón y el hombre" . J Biol Chem . 276 (22): 19166–19171. doi : 10.1074 / jbc.m100097200 . PMID 11279005 . S2CID 41677159 .
- ^ Baldwin, ME; Halford, MM; Roufail, S; Williams, RA; Hibbs, ML; Grial, D; Kubo, H; Stacker, SA; Achen, MG (2005). "El factor de crecimiento endotelial vascular D es prescindible para el desarrollo del sistema linfático" . Mol Cell Biol . 25 (6): 2441–2449. doi : 10.1128 / mcb.25.6.2441-2449.2005 . PMC 1061605 . PMID 15743836 .
- ^ a b c d Cudzilo, CJ; Szczesniak, RD; Brody, AS; Ratán, MS; Krueger, DA; Bissler, JJ; Franz, DN; McCormack, FX; Young, LR (2013). "Detección de linfangioleiomiomatosis en mujeres con esclerosis tuberosa". Pecho . 144 (2): 578–585. doi : 10.1378 / cofre.12-2813 . PMID 23539171 .
- ^ Gupta, N; Meraj, R; Tanase, D; James, LE; Seyama, K; Lynch, DA; Akira, M; Meyer, CA; Ruoss, SJ; Hamburguesa, CD; Young, LR; Almoosa, KF; Veeraraghavan, S; Barker, AF; Lee, AS; Dilling, DF; Inoue, Y; Cudzilo, CJ; Zafar, MA; McCormack, FX (2015). "Precisión de la tomografía computarizada de alta resolución de tórax en el diagnóstico de enfermedades pulmonares quísticas difusas" . Eur Respir J . 46 (4): 1196-1199. doi : 10.1183 / 13993003.00570-2015 . PMID 26160866 . S2CID 12990858 .
- ^ Johnson, SR; Cordier, JF; Lazor, R; Cottin, V; Costabel, U; Harari, S; Reynaud-Gaubert, M; Boehler, A; Brauner, M; Popper, H; Bonetti, F; Kingswood, C (2010). "Directrices de la sociedad respiratoria europea para el diagnóstico y tratamiento de la linfangioleiomiomatosis" . Eur Respir J . 35 (1): 14-26. doi : 10.1183 / 09031936.00076209 . PMID 20044458 . S2CID 8775139 .
- ^ Ye, L; Jin, M; Bai, C (2010). "Análisis clínico de pacientes con linfangioleiomiomatosis pulmonar (PLAM) en China continental". Respir Med . 104 (10): 1521-1526. doi : 10.1016 / j.rmed.2010.05.003 . PMID 20627505 .
- ^ Torre, O; Harari, S (2010). "El diagnóstico de enfermedades pulmonares quísticas: ¿un papel para el lavado broncoalveolar y la biopsia transbronquial?". Respir Med . 104 (Supl. 1): S81-5. doi : 10.1016 / j.rmed.2010.03.021 . hdl : 2434/712668 . PMID 20430602 .
- ^ Mitani, K; Kumasaka, T; Takemura, H; Hayashi, T; Gunji, Y; Kunogi, M; Akiyoshi, T; Takahashi, K; Suda, K; Seyama, K (2009). "Caracterización citológica, inmunocitoquímica y ultraestructural de grupos de células de linfangioleiomiomatosis en derrames quilosos de pacientes con linfangioleiomiomatosis". Acta Cytol . 53 (4): 402–409. doi : 10.1159 / 000325340 . PMID 19697724 . S2CID 3353292 .
- ^ Ohara, T; Oto, T; Miyoshi, K; Tao, H; Yamane, M; Toyooka, S; Okazaki, M; Fecha, H; Sano, Y (2008). "Sirolimus mejoró el quilotórax post trasplante de pulmón en linfangioleiomiomatosis". Ann Thorac Surg . 86 (6): e7-8. doi : 10.1016 / j.athoracsur.2008.07.062 . PMID 19021963 .
- ^ Yamauchi, M; Nakahara, H; Uyama, K; Tsujimoto, A; Tamai, M; Aozasa, K (2000). "Hallazgo citológico de quiloascitis en linfangioleiomiomatosis. Reporte de un caso". Acta Cytol . 44 (6): 1081–1084. doi : 10.1159 / 000328602 . PMID 11127739 . S2CID 3374041 .
- ^ Muller, NL; Chiles, C; Kullnig, P (1990). "Linfangiomiomatosis pulmonar: correlación de la TC con hallazgos radiográficos y funcionales". Radiología . 175 (2): 335–339. doi : 10.1148 / radiology.175.2.2326457 . PMID 2326457 .
- ^ Popper, HH; Juettner-Smolle, FM; Pongratz, MG (1991). "Hiperplasia micronodular de neumocitos tipo II: una nueva lesión pulmonar asociada con la esclerosis tuberosa". Histopatología . 18 (4): 347–354. doi : 10.1111 / j.1365-2559.1991.tb00856.x . PMID 2071093 . S2CID 29457399 .
- ^ Lantuejoul, S; Ferretti, G; Negoescu, A; Padre, B; Brambilla, E (1997). "Hiperplasia alveolar multifocal asociada a linfangioleiomiomatosis en esclerosis tuberosa". Histopatología . 30 (6): 570–575. doi : 10.1046 / j.1365-2559.1997.4600811.x . PMID 9205862 . S2CID 38522149 .
- ^ Muir, TE; Leslie, KO; Popper, H; Kitaichi, M; Gagné, E; Emelin, JK; Vinters, HV; Colby, televisión (1998). "Hiperplasia de neumocitos micronodular". Am J Surg Pathol . 22 (4): 465–472. doi : 10.1097 / 00000478-199804000-00012 . PMID 9537475 .
- ^ Cancellieri, A; Poletti, V; Corrin, B (2002). "Insuficiencia respiratoria por hiperplasia de neumocitos micronodular tipo ii". Histopatología . 41 (3): 263-265. doi : 10.1046 / j.1365-2559.2002.01433.x . PMID 12207789 . S2CID 7284904 .
- ^ Gupta N, Vassallo R, Wikenheiser-Brokamp KA, McCormack FX (junio de 2015). "Enfermedad pulmonar quística difusa. Parte I" . Soy. J. Respir. Crit. Care Med . 191 (12): 1354–66. doi : 10.1164 / rccm.201411-2094CI . PMC 5442966 . PMID 25906089 .
- ^ Gupta, N; Vassallo, R; Wikenheiser-Brokamp, KA; McCormack, FX (2015). "Enfermedad pulmonar quística difusa. Parte II" . Am J Respir Crit Care Med . 192 (1): 17-29. doi : 10.1164 / rccm.201411-2096ci . PMC 5447298 . PMID 25906201 .
- ^ Jiang, X; Kenerson, H; Aicher, L; Miyaoka, R; Eary, J; Bissler, J; Yeung, RS (2008). "El complejo de esclerosis tuberosa regula el tráfico de transportadores de glucosa y la captación de glucosa" . Soy J Pathol . 172 (6): 1748-1756. doi : 10.2353 / ajpath.2008.070958 . PMC 2408433 . PMID 18511518 .
- ^ Young, LR; Franz, DN; Nagarkatte, P; Fletcher, CD; Wikenheiser-Brokamp, KA; Galsky, MD; Corbridge, TC; Lam, AP; Gelfand, MJ; McCormack, FX (2009). "Utilidad de [18F] 2-fluoro-2-desoxiglucosa-PET en linfangioleiomiomatosis asociada a esclerosis esporádica y tuberosa" . Pecho . 136 (3): 926–933. doi : 10.1378 / cofre.09-0336 . PMC 3198490 . PMID 19349386 .
- ^ a b Johnson, SR; Tattersfield, AE (1998). "Embarazo en linfangioleiomiomatosis". Am J Respir Crit Care Med . 157 : A807.
- ^ Moss, J; DeCastro, R; Patronas, Nueva Jersey; DaSilva, A (2001). "Meningiomas en linfangioleiomiomatosis" . J Am Med Assoc . 286 (15): 1879–1881. doi : 10.1001 / jama.286.15.1879 . PMID 11597290 .
- ^ a b Hayashida, M; Seyama, K; Inoue, Y; Fujimoto, K; Kubo, K (2007). "La epidemiología de la linfangioleiomiomatosis en Japón: un estudio transversal a nivel nacional de las características de presentación y factores de pronóstico". Respirología . 12 (4): 523–530. doi : 10.1111 / j.1440-1843.2007.01101.x . PMID 17587419 . S2CID 10081145 .
- ^ a b Taveira-DaSilva, AM; Hedin, C; Stylianou, diputado; Travis, WD; Matsui, K; Ferrans, VJ; Moss, J (2001). "Obstrucción reversible del flujo de aire, proliferación de células musculares lisas anormales y deterioro del intercambio de gases como predictores de resultado en linfangioleiomiomatosis". Am J Respir Crit Care Med . 164 (6): 1072–1076. doi : 10.1164 / ajrccm.164.6.2102125 . PMID 11587999 .
- ^ Yen, KT; Putzke, JD; Staats, BA; Hamburguesa, CD (2005). "La prevalencia de la respuesta aguda al broncodilatador en la linfangioleiomiomatosis pulmonar". Respirología . 10 (5): 643–648. doi : 10.1111 / j.1440-1843.2005.00762.x . PMID 16268919 . S2CID 29523844 .
- ^ Hamburguesa, CD; Hyatt, RE; Staats, BA (1991). "Mecánica pulmonar en linfangioleiomiomatosis". Am Rev Respir Dis . 143 (5 Pt 1): 1030–1033. doi : 10.1164 / ajrccm / 143.5_Pt_1.1030 . PMID 2024811 .
- ^ Taveira-DaSilva, AM; Stylianou, diputado; Hedin, CJ; Kristof, AS; Ávila, NA; Rabel, A; Travis, WD; Moss, J (2003). "Captación máxima de oxígeno y gravedad de la enfermedad en linfangioleiomiomatosis". Am J Respir Crit Care Med . 168 (12): 1427-1431. doi : 10.1164 / rccm.200206-593oc . PMID 12958050 .
- ^ a b Taveira-DaSilva, AM; Hathaway, OM; Sachdev, V; Shizukuda, Y; Birdsall, CW; Moss, J (2007). "Presión de la arteria pulmonar en linfangioleiomiomatosis: un estudio ecocardiográfico" . Pecho . 132 (5): 1573-1578. doi : 10.1378 / cofre.07-1205 . PMC 2946895 . PMID 17890459 .
- ^ Zafar, MA; McCormack, FX; Rahman, S; Tencza, C; Wikenheiser-Brokamp, KA; Young, LR; Shizukuda, Y; Elwing, JM (2013). "Derivaciones vasculares pulmonares en pacientes con linfangioleiomiomatosis intolerantes al ejercicio". Am J Respir Crit Care Med . 188 (9): 1167-1170. doi : 10.1164 / rccm.201304-0618le . PMID 24180449 .
- ^ a b Corrin B, Liebow AA, Friedman PJ (mayo de 1975). "Linfangiomiomatosis pulmonar. Una revisión" . Soy. J. Pathol . 79 (2): 348–82. PMC 1912658 . PMID 1146965 .
- ^ Carrington CB, Cugell DW, Gaensler EA, Marks A, Redding RA, Schaaf JT, Tomasian A (diciembre de 1977). "Linfangioleiomiomatosis. Correlaciones fisiológico-patológico-radiológico". Soy. Rev. Respir. Dis . 116 (6): 977–95. doi : 10.1164 / arrd.1977.116.6.977 (inactivo el 31 de mayo de 2021). PMID 931190 .Mantenimiento de CS1: DOI inactivo a partir de mayo de 2021 ( enlace )
- ^ a b c Matsumoto, Y; Horiba, K; Usuki, J; Chu, SC; Ferrans, VJ; Moss, J (1999). "Marcadores de proliferación celular y expresión de antígeno melanosómico en linfangioleiomiomatosis". Am J Respir Cell Mol Biol . 21 (3): 327–336. doi : 10.1165 / ajrcmb.21.3.3693 . PMID 10460750 .
- ^ Hoon, V; Thung, SN; Kaneko, M; Unger, PD (1994). "Reactividad de HMB-45 en angiomiolipoma renal y linfangioleiomiomatosis". Arch Pathol Lab Med . 118 (7): 732–734. PMID 8024410 .
- ^ McCarty, KS Jr; Mossler, JA; McLelland, R; Sieker, HO (1980). "Linfangiomiomatosis pulmonar sensible a la progesterona". N Engl J Med . 303 (25): 1461–1465. doi : 10.1056 / nejm198012183032506 . PMID 7432404 .
- ^ Colley, MH; Geppert, E; Franklin, WA (1989). "Detección inmunohistoquímica de receptores de esteroides en un caso de linfangioleiomiomatosis pulmonar". Am J Surg Pathol . 13 (9): 803–807. doi : 10.1097 / 00000478-198909000-00011 . PMID 2764227 .
- ^ Gao, L; Yue, MM; Davis, J; Hyjek, E; Schuger, L (2014). "En la linfangioleiomiomatosis pulmonar, la expresión del receptor de progesterona es con frecuencia más alta que la del receptor de estrógeno". Arco de Virchows . 464 (4): 495–503. doi : 10.1007 / s00428-014-1559-9 . PMID 24570392 . S2CID 8209801 .
- ^ Berger, U; Khaghani, A; Pomerance, A; Yacoub, MH; Coombes, RC (1990). "Linfangioleiomiomatosis pulmonar y receptores de esteroides. Un estudio inmunocitoquímico". Soy J Clin Pathol . 93 (5): 609–614. doi : 10.1093 / ajcp / 93.5.609 . PMID 2183584 .
- ^ Logginidou, H; Ao, X; Henske, EP (2000). "Inmunorreactividad frecuente del receptor de estrógeno y progesterona en angiomiolipomas renales de mujeres con linfangioleiomiomatosis pulmonar" . Pecho . 117 (1): 25-30. doi : 10.1378 / cofre.117.1.25 . PMID 10631194 . S2CID 32090320 .
- ^ Henske EP, Ao X, Short MP, Greenberg R, Neumann HP, Kwiatkowski DJ, Russo I (julio de 1998). "Inmunorreactividad frecuente del receptor de progesterona en angiomiolipomas renales asociados a esclerosis tuberosa". Modificación. Pathol . 11 (7): 665–8. PMID 9688188 .
- ^ Matsui K, K Riemenschneider W, Hilbert SL, Yu ZX, Takeda K, Travis WD, Moss J, Ferrans VJ (noviembre de 2000). "Hiperplasia de neumocitos tipo II en linfangioleiomiomatosis pulmonar". Arco. Pathol. Laboratorio. Med . 124 (11): 1642–8. doi : 10.5858 / 2000-124-1642-HOTIPI . PMID 11079017 .
- ^ Ussavarungsi, K; Hu, X; Scott, JP; Erasmus, DB; Mallea, JM; Álvarez, F; Lee, AS; Keller, CA; Ryu, JH; Hamburguesa, CD (2015). "Experiencia de la clínica Mayo de trasplante de pulmón en linfangioleiomiomatosis pulmonar" . Respir Med . 109 (10): 1354-1359. doi : 10.1016 / j.rmed.2015.08.014 . PMID 26321137 .
- ^ Itkin, M (2014). "La intervención linfática es una nueva frontera de la RI". J Vasc Interv Radiol . 25 (9): 1404–1405. doi : 10.1016 / j.jvir.2014.06.004 . PMID 25150902 .
- ^ Ryu, JH; Doerr, CH; Fisher, SD; Sahn, SA (2003). "Quilotórax en linfangioleiomiomatosis". Pecho . 123 (2): 623–627. doi : 10.1378 / cofre.123.2.623 . PMID 12576391 .
- ^ De Luca, S; Terrone, C; Rossetti, SR (1999). "Manejo del angiomiolipoma renal: un informe de 53 casos" . BJU Int . 83 (3): 215–218. doi : 10.1046 / j.1464-410x.1999.00932.x . PMID 10233482 . S2CID 24365886 .
- ^ Bissler, JJ; Kingswood, JC (2004). "Angiomiolipomata renal". Riñón Int . 66 (3): 924–934. doi : 10.1111 / j.1523-1755.2004.00838.x . PMID 15327383 .
- ^ Bissler, JJ; Kingswood, JC; Radzikowska, E; Zonnenberg, BA; Escarcha, M; Belousova, E; Sauter, M; Nonomura, N; Brakemeier, S; de Vries, PJ; Whittemore, VH; Chen, D; Sahmoud, T; Shah, G; Lincy, J; Lebwohl, D; Budde, K (2013). "Everolimus para angiomiolipoma asociado con complejo de esclerosis tuberosa o linfangioleiomiomatosis esporádica (EXIST-2): un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo". Lancet . 381 (9869): 817–824. doi : 10.1016 / s0140-6736 (12) 61767-x . PMID 23312829 . S2CID 25667463 .
- ^ Shen, A; Iseman, MD; Waldron, JA; King, TE (1987). "Exacerbación de linfangioleiomiomatosis pulmonar por estrógenos exógenos". Pecho . 91 (5): 782–785. doi : 10.1378 / cofre.91.5.782 . PMID 3032524 .
- ^ Goldberg, HJ; Harari, S; Cottin, V; Rosas, IO; Peters, E; Biswal, S; Cheng, Y; Khindri, S; Kovarik, JM; Ma, S; McCormack, FX; Henske, EP (2015). "Everolimus para el tratamiento de la linfangioleiomiomatosis: un estudio de fase II" . Eur Respir J . 46 (3): 783–794. doi : 10.1183 / 09031936.00210714 . PMID 26113676 . S2CID 7779434 .
- ^ Chang, WY; Cane, JL; Kumaran, M; Lewis, S; Tattersfield, AE; Johnson, SR (2014). "Un ensayo aleatorio controlado con placebo de 2 años de doxiciclina para la linfangioleiomiomatosis" (PDF) . Eur Respir J . 43 (4): 1114-1123. doi : 10.1183 / 09031936.00167413 . PMID 24311763 . S2CID 20074278 .
- ^ a b Oprescu, N; McCormack, FX; Byrnes, S; Kinder, BW (2013). "Predictores clínicos de mortalidad y causa de muerte en linfangioleiomiomatosis: un registro basado en la población". De pulmón . 191 (1): 35–42. doi : 10.1007 / s00408-012-9419-3 . PMID 23007140 . S2CID 32978654 .
- ^ El-Hachemita, N; Walker, V; Zhang, H; Kwiatkowski, D (2003). "La pérdida de Tsc1 o Tsc2 induce la producción del factor de crecimiento endotelial vascular a través de la diana de la rapamicina en mamíferos". Cancer Res . 63 (17): 5173–5177. PMID 14500340 .
- ^ de la Fuente J, Páramo C, Román F, Pérez R, Masa C, de Letona JM (1993). "Linfangioleiomiomatosis: tratamiento fallido con análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante". Eur J Med . 2 (6): 377–8. PMID 8252188 .
- ^ Zhe, X; Yang, Y; Schuger, L (2005). "Sistema de plasminógeno desequilibrado en linfangioleiomiomatosis: papel potencial del factor de respuesta sérica" . Am J Respir Cell Mol Biol . 32 (1): 28–34. doi : 10.1165 / rcmb.2004-0289oc . PMID 15514113 . S2CID 18536568 .
- ^ Rossi, GA; Balbi, B; Oddera, S; Lantero, S; Ravazzoni, C (1991). "Respuesta al tratamiento con un análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante en un paciente con linfangioleiomiomatosis pulmonar". Am Rev Respir Dis . 143 (1): 174-176. doi : 10.1164 / ajrccm / 143.1.174 . PMID 1824744 .
- ^ Schiavina M, Contini P, Fabiani A, Cinelli F, Di Scioscio V, Zompatori M, Campidelli C, Pileri SA (marzo de 2007). "Eficacia de la manipulación hormonal en linfangioleiomiomatosis. Una experiencia de 20 años en 36 pacientes". Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis . 24 (1): 39–50. doi : 10.1007 / s11083-007-9058-0 . PMID 18069418 . S2CID 44865113 .
- ^ Johnson, SR; Ballena, CI; Hubbard, RB; Lewis, SA; Tattersfield, AE (2004). "Supervivencia y progresión de la enfermedad en pacientes del Reino Unido con linfangioleiomiomatosis" . Thorax . 59 (9): 800–803. doi : 10.1136 / thx.2004.023283 . PMC 1747117 . PMID 15333859 .
- ^ a b Aubry, MC; Myers, JL; Ryu, JH; Henske, EP; Logginidou, H; Jalal, SM; Tazelaar, HD (2000). "Linfangioleiomiomatosis pulmonar en un hombre". Am J Respir Crit Care Med . 162 (2): 749–754. doi : 10.1164 / ajrccm.162.2.9911006 . PMID 10934115 .
- ^ a b c Schiavina, M; Di Scioscio, V; Contini, P; Cavazza, A; Fabiani, A; Barberis, M; Bini, A; Altimari, A; Cooke, RM; Grigioni, WF; D'Errico-Grigioni, A (2007). "Linfangioleiomiomatosis pulmonar en un hombre cariotípicamente normal sin complejo de esclerosis tuberosa". Am J Respir Crit Care Med . 176 (1): 96–98. doi : 10.1164 / rccm.200610-1408cr . PMID 17431222 .
- ^ Harknett, EC; Chang, WY; Byrnes, S; Johnson, J; Lazor, R; Cohen, MM; Gray, B; Geiling, S; Telford, H; Tattersfield, AE; Hubbard, RB; Johnson, SR (2011). "La variabilidad regional y nacional sugiere una subestimación de la prevalencia de linfangioleiomiomatosis" . QJ Med . 104 (11): 971–979. doi : 10.1093 / qjmed / hcr116 . PMID 21764810 .
- ^ a b Adriaensen, ME; Schaefer-Prokop, CM; Duyndam, DA; Zonnenberg, BA; Prokop, M (2011). "Evidencia radiológica de linfangioleiomiomatosis en pacientes masculinos y femeninos con complejo de esclerosis tuberosa". Clin Radiol . 66 (7): 625–628. doi : 10.1016 / j.crad.2011.02.009 . PMID 21459371 .
- ^ Wahedna, yo; Cooper, S; Williams, J; Paterson, IC; Britton, JR; Tattersfield, AE (1994). "Relación de la linfangioleiomiomatosis pulmonar con el uso de la píldora anticonceptiva oral y la fertilidad en el Reino Unido: un estudio de casos y controles nacionales" . Thorax . 49 (9): 910–914. doi : 10.1136 / thx.49.9.910 . PMC 475191 . PMID 7940433 .
- ^ Oberstein, EM; Fleming, LE; Gómez-Marin, O; Glassberg, MK (2003). "Linfangioleiomiomatosis pulmonar (LAM): examen de píldoras anticonceptivas orales y la aparición de la enfermedad". J Womens Health (Larchmt) . 12 (1): 81–85. doi : 10.1089 / 154099903321154176 . PMID 12639372 .
- ^ Costello, LC; Hartman, TE; Ryu, JH (2000). "Alta frecuencia de linfangioleiomiomatosis pulmonar en mujeres con complejo de esclerosis tuberosa". Mayo Clin Proc . 75 (6): 591–594. doi : 10.4065 / 75.6.591 . PMID 10852420 .
- ^ Moss, J; Ávila, NA; Barnes, PM; Litzenberger, RA; Bechtle, J; Brooks, PG; Hedin, CJ; Hunsberger, S; Kristof, AS (2001). "Prevalencia y características clínicas de la linfangioleiomiomatosis (LAM) en pacientes con complejo de esclerosis tuberosa". Am J Respir Crit Care Med . 164 (4): 669–671. doi : 10.1164 / ajrccm.164.4.2101154 . PMID 11520735 .
- ^ Muzykewicz, DA; Sharma, A; Muse, V; Numis, AL; Rajagopal, J; Thiele, EA (2009). "Mutaciones TSC1 y TSC2 en pacientes con linfangioleiomiomatosis y complejo de esclerosis tuberosa". J Med Genet . 46 (7): 465–468. doi : 10.1136 / jmg.2008.065342 . PMID 19419980 . S2CID 22501227 .
- ^ Hughes E, Hodder RV (julio de 1987). "Linfangiomiomatosis pulmonar que complica el embarazo. Reporte de un caso". J Reprod Med . 32 (7): 553–7. PMID 3625622 .
- ^ Yockey, CC; Riepe, RE; Ryan, K (1986). "Linfangioleiomiomatosis pulmonar complicada por el embarazo". Kans Med . 87 (10): 277–278, 293. PMID 3807098 .
- ^ Sleiman, C; Mal, H; Jebrak, G; Darne, C; Meeus, E; Dubois, F; Luisetti, M; Fournier, M; Pariente, R; Andreassian, B (1992). "Linfangiomiomatosis pulmonar tratada mediante trasplante de pulmón único". Am Rev Respir Dis . 145 (4 Pt 1): 964–966. doi : 10.1164 / ajrccm / 145.4_Pt_1.964 . PMID 1554228 .
- ^ Kerr, LA; Blute, ML; Ryu, JH; Swensen, SJ; Malek, RS (1993). "Angiomiolipoma renal en asociación con linfangioleiomiomatosis pulmonar: forma fruste de esclerosis tuberosa?". Urología . 41 (5): 440–444. doi : 10.1016 / 0090-4295 (93) 90504-4 . PMID 8488612 .
- ^ Tazelaar, HD; Kerr, D; Yousem, SA; Saldana, MJ; Langston, C; Colby, televisión (1993). "Linfangiomatosis pulmonar difusa". Hum Pathol . 24 (12): 1313-1322. doi : 10.1016 / 0046-8177 (93) 90265-i . PMID 8276379 .
- ^ "Quiénes somos | Acerca de la Fundación LAM" .
enlaces externos
- American Thoracic Society (EE. UU.): Serie de información para el paciente - Linfangioleiomiomatosis
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Recursos externos |
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