Las MAPK fosfatasas (MKP) son la clase más grande de fosfatasas involucradas en la regulación a la baja de la señalización de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK). [1] [2] Las vías de señalización de MAPK regulan múltiples características del desarrollo y la homeostasis . [3] [4] Esto puede implicar la regulación de genes, la proliferación celular, la muerte celular programada y las respuestas al estrés. [5] Las MAPK fosfatasas son, por tanto, importantes componentes reguladores de estas vías.
Función
Las MAPK fosfatasas solo se encuentran en eucariotas y regulan negativamente las MAP quinasas para que actúen como retroalimentación negativa. [5] Los MKP también se conocen como fosfatasas de especificidad dual (DUSP) [6] porque desactivan MAPK al desfosforilar los residuos de treonina y tirosina que residen en el sitio de activación de MAPK. [7] MKPs tienen una región catalítica en su C-terminal y una región reguladora en su N-terminal . [8] La posición donde MAPK se une a MKP se encuentra cerca del extremo N de MKP. La unión se debe a las interacciones electrostáticas de los residuos cargados positivamente en la porción de unión de MKP con los residuos cargados negativamente en el sitio de unión de MAPK. [9]
Clasificación
Hay 10 [10] MKP principales que se pueden dividir en tres subclases que son representativas de su estructura genómica o del tipo de sustrato (MAPK) al que se unen. [11] Estos incluyen DUSP1, DUSP2, DUSP4 y DUSP5 que pertenecen al subgrupo 1. DUSP6, DUSP7, DUSP9 y DUSP10 pertenecen al subgrupo 2. DUSP8 y DUSP16 pertenecen al subgrupo 3, estos subgrupos se basan en la estructura genómica de los MKP. [12] El MKP-8 más nuevo eleva el total de MKP a 11, MKP-8 juega un papel en la inhibición de la quinasa p38. [13]
Las fosfatasas de especificidad dual (DUSP) también pertenecen a la familia de las proteínas tirosina fosfatasas . [14] Los MKP se agrupan en tipos I, II y III; en los que los MKP de tipo I se ubican en la región nuclear , los de tipo II se ubican en la región citoplasmática y los de tipo III se ubican tanto en la región nuclear como en la citoplasmática. [15] Las diferentes ubicaciones de estos tres tipos de MKP les permiten causar diferentes tipos de señalización. Por ejemplo, MKP-1 (un MKP de tipo I) controla la expresión génica inactivando el grupo subcelular de MAPK. [16] Nótese que sin el motivo LXXLL (GFP-MKP-1 47-367 ) el MKP-1 no puede localizarse dentro del núcleo y viene antes del dominio CH2A. [17] El MKP más nuevo, MKP-8, pertenece al grupo I porque está ubicado en la región nuclear de la célula [18] Un estudio reciente muestra que las isoformas de histona desacetilasa (HDAC1, -2 y -3) desacetilan MKP- 1 y que esta modificación postraduccional aumenta la señalización de MAPK y la señalización inmune innata . [19]
Aunque la región N-terminal es bastante distinta entre cada MKP, todas contienen normalmente dominios CH2 . [20] En MKP-1, MAPK se une al sitio activo que se encuentra entre los dominios CH2A y CHB ubicados en el N-terminal. [21] [22]
Un ejemplo de una II MKP tipo es MKP-3 que, regula la actividad de ERK2 por deposphorylating y manteniéndolo en la región citoplásmica. [23] MKP-3 también se une a ERK2 independientemente de si está fosforilado o no. [24] El MKP-4 es otro MKP que pertenece al Tipo I y se diferencia de otros MKP de este subgrupo porque solo se encuentra en la placenta, el riñón y las células hepáticas embrionarias. [25] MKP-5 es un MKP de tipo III que se une específicamente a p38 y SPK / JNK y se encuentra tanto en las regiones citoplasmática como nuclear de una célula. [26] MKP-5 solo se encuentra en las células del corazón, pulmón, hígado, riñón y músculo esquelético. [27] También hay MKP que pertenecen a un grupo llamado MKP atípico. Por ejemplo, Vaccina H1-related (VHR) es un MKP atípico porque solo tiene la región DUSP. [28] VHR sólo se encuentra en linfoide y células hematopoyéticas , y se inactiva la ERK1 / 2 y JNK en receptores de células T . [29] VHR también induce la detención del ciclo celular . [30] [31]
Nombre | Alt. nombre | Subgrupo |
---|---|---|
DUSP1 | MKP-1 | I |
DUSP2 | I | |
DUSP4 | MKP-2 | I |
DUSP5 | I | |
DUSP6 | MKP-3 | II |
DUSP7 | II | |
DUSP8 | III | |
DUSP9 | MKP-4 | II |
DUSP10 | MKP-5 | ? |
DUSP14 | MKP-6 | ? |
DUSP16 | MKP-7 | III |
DUSP26 | MKP-8 | I |
Referencias
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