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El ácido salicílico se acetila para formar aspirina.

La acetilación (o en IUPAC nomenclatura ethanoylation ) es un orgánico esterificación reacción con ácido acético . Introduce un grupo funcional acetilo en un compuesto químico . Dichos compuestos se denominan ésteres de acetato o acetatos. La desacetilación es la reacción opuesta, la eliminación de un grupo acetilo de un compuesto químico.

Tanto las reacciones de acetilación como las de desacetilación ocurren dentro de las células vivas como metabolismo de fármacos , por enzimas en el hígado y otros órganos (p. Ej., El cerebro). Los productos farmacéuticos emplean con frecuencia la acetilación para permitir que dichos ésteres atraviesen la barrera hematoencefálica (y la placenta ), donde son desacetilados por enzimas ( carboxilesterasas ) de una manera similar a la acetilcolina . Ejemplos de productos farmacéuticos acetilados son diacetilmorfina (heroína), ácido acetilsalicílico (aspirina), THC-O-acetato y diacereína . Por el contrario, medicamentos como la isoniazidase acetilan en el hígado durante el metabolismo de los fármacos. Un fármaco que depende de tales transformaciones metabólicas para actuar se denomina profármaco .

Para reacciones de esterificación fuera de las células, se usa comúnmente anhídrido acético .

Acetilación de proteínas

La acetilación es una modificación importante de proteínas en biología celular ; y los estudios de proteómica han identificado miles de proteínas de mamíferos acetiladas. [1] [2] [3] La acetilación ocurre como una modificación cotraduccional y postraduccional de proteínas , por ejemplo, histonas , p53 y tubulinas . Entre estas proteínas, las proteínas de la cromatina y las enzimas metabólicas están muy representadas, lo que indica que la acetilación tiene un impacto considerable en la expresión y el metabolismo de los genes . En las bacterias , el 90% de las proteínas implicadas en el metabolismo central deSalmonella enterica están acetiladas. [4] [5]

Acetilación N-terminal

Acetilación N-terminal por acetiltransferasas N-terminales (NAT).

La acetilación N-terminal es una de las modificaciones covalentes cotraduccionales más comunes de proteínas en eucariotas , y es crucial para la regulación y función de diferentes proteínas. La acetilación N-terminal juega un papel importante en la síntesis, estabilidad y localización de proteínas. Aproximadamente el 85% de todas las proteínas humanas y el 68% de las levaduras están acetiladas en su extremo Nα. [6] Varias proteínas de procariotas y arqueas también se modifican mediante acetilación N-terminal.

La acetilación N-terminal es catalizada por un conjunto de complejos enzimáticos, las acetiltransferasas N-terminales (NAT). Los NAT transfieren un grupo acetilo de la acetil-coenzima A (Ac-CoA) al grupo α-amino del primer residuo de aminoácido de la proteína. Diferentes NAT son responsables de la acetilación de la proteína N-terminal naciente, y se encontró que la acetilación era irreversible hasta ahora. [7]

Acetiltransferasas N-terminales

Hasta la fecha, se han encontrado siete NAT diferentes en humanos: NatA, NatB, NatC, NatD, NatE, NatF y NatH. Cada uno de estos diferentes complejos enzimáticos es específico para diferentes aminoácidos o secuencias de aminoácidos, lo que se muestra en la siguiente tabla.

Tabla 1. Composición y especificidad de sustrato de los NAT.

NATSubunidades (las subunidades catalíticas están en negrita ).Sustratos
NatANaa10 (Ard1) Naa15 (Nat1)Ser -, Ala -, Gly -, Thr-, Val -, Cys - N-termini
NatBNaa20 (Nat3) Naa25 (Mdm20)Met - Glu -, Met - Asp -, Met - Asn -, Met - Gln - N-terminal
NatCNaa30 (Mak3) Naa35 (Mak10) Naa38 (Mak31)Met - Leu -, Met -Ile-, Met -Trp-, Met - Phe - N-termini
NatDNaa40 (Nat4)Ser - Gly - Gly -, Ser - Gly - Arg - N-termini
NatENaa50 (Nat5) Naa10 (Ard1) Naa15 (Nat1)Met -Leu-, Met - Ala -, Met - Lys -, Met - Met - N-terminal
NatFNaa60Met - Lys -, Met - Leu -, Met -Ile-, Met -Trp-, Met - Phe - N-termini
NatHNaa80Actina - N-terminal
NatA
Estructura cristalina del complejo NatA (Naa10 y Naa15) de Schizosaccharomyces pombe . Las cadenas verdes representan la subunidad auxiliar Naa15 y las cadenas cian la subunidad catalítica Naa10. [8] (ID de PDB: 4KVM )

NatA se compone de dos subunidades, la subunidad catalítica Naa10 y la subunidad auxiliar Naa15. Las subunidades NatA son más complejas en eucariotas superiores que en eucariotas inferiores. Además de los genes NAA10 y NAA15 , los genes específicos de mamíferos NAA11 y NAA16 producen productos génicos funcionales, que forman diferentes complejos NatA activos. Estas cuatro proteínas forman cuatro posibles dímeros auxiliares catalíticos de hNatA. Sin embargo, Naa10 / Naa15 es la NatA más abundante. [9]

NatA acetila Ser , Ala -, Gly -, Thr-, Val - y Cys N-terminal después de la iniciador de metionina se elimina por la metionina amino-peptidasas. Estos aminoácidos se expresan con mayor frecuencia en el extremo N-terminal de las proteínas en eucariotas, por lo que NatA es el principal NAT correspondiente al número total de sus sustratos potenciales. [10]

Varios socios de interacción diferentes están involucrados en la acetilación N-terminal por NatA. La proteína que interactúa con la huntingtina K (HYPK) interactúa con hNatA en el ribosoma para afectar la acetilación N-terminal de un subconjunto de sustratos de NatA. Las subunidades hNaa10 y hNaa15 aumentarán la tendencia a la agregación de Huntingtin si se agota HYPK. También se ha encontrado que el factor inducible por hipoxia (HIF) -1α interactúa con hNaa10 para inhibir la activación de la actividad transcripcional de β-catenina mediada por hNaa10. [11]

NatB

Los complejos NatB están compuestos por la subunidad catalítica Naa20p y la subunidad auxiliar Naa25p, que se encuentran tanto en levaduras como en seres humanos. En la levadura , todas las subunidades de NatB están asociadas a ribosomas; pero en los seres humanos, se encuentra que las subunidades NatB están asociadas a ribosomas y no ribosomales. NatB acetila la metionina N-terminal de los sustratos comenzando con Met - Glu -, Met - Asp -, Met - Asn - o Met - Gln - N terminales.

NatC

El complejo NatC consta de una subunidad catalítica Naa30p y dos subunidades auxiliares Naa35p y Naa38p. Las tres subunidades se encuentran en el ribosoma de la levadura, pero también se encuentran en formas NAT no ribosómicas como Nat2. NaTC acetilatos complejos la metionina N-terminal de los sustratos Met - Leu -, Met -Ile-, Met Trp- o Met - Phe N-terminales.

NatD

NatD solo está compuesto con la unidad catalítica Naa40p y Naa40p y es conceptualmente diferente de los otros NAT. Al principio, solo se han identificado dos sustratos, H2A y H4, en levaduras y seres humanos. En segundo lugar, la especificidad de sustrato de Naa40p se encuentra dentro de los primeros 30-50 residuos que son bastante más grandes que la especificidad de sustrato de otros NAT. La acetilación de histonas por NatD está parcialmente asociada con ribosomas y los sustratos de aminoácidos son los mismos residuos N-terminales, lo que lo hace diferente de las lisina N-acetiltransferasas (KAT). [12]

NatE

El complejo NatE consta de la subunidad Naa50p y dos subunidades NatA, Naa10p y Naa15p. El extremo N de los sustratos de Naa50p es diferente de los acetilados por la actividad NatA de Naa10p. [13] El NAA50 en las plantas es esencial para controlar el crecimiento, el desarrollo y las respuestas al estrés de las plantas, y la función del NAA50 está muy conservada entre los seres humanos y las plantas. [14] [15] [16] [17]

NatF
Dímero NatF, humano

NatF es un NAT que se compone de la enzima Naa60. Inicialmente, se pensó que NatF solo se encontraba en eucariotas superiores, ya que estaba ausente de la levadura. [18] Sin embargo, más tarde se descubrió que Naa60 se encuentra en todo el dominio eucariota, pero se perdió secundariamente en el linaje de los hongos. [19] En comparación con la levadura, NatF contribuye a una mayor abundancia de acetilación N-terminal en humanos. NATF acetilatos complejos la metionina N-terminal de los sustratos Met - Lys -, Met - Leu -, Met -Ile-, Met Trp- y Met - Phe N termini que se solapan en parte con NaTC y Nate. [6]Se ha demostrado que NatF tiene una localización organelar y acetila los extremos N-terminales citosólicos de las proteínas transmembrana. [20] La localización organellar de Naa60 está mediada por su único extremo C-terminal, que consta de dos hélices alfa que periféricamente asociado con la membrana y las interacciones mediatas con PI (4) P . [21]

NAA80 / NatH

NAA80 / NatH es una acetiltransferasa N-terminal que acetila específicamente el N-terminal de la actina . [22]

Función de acetilación N-terminal

Estabilidad de las proteínas

La acetilación N-terminal de proteínas puede afectar la estabilidad de las proteínas, pero los resultados y el mecanismo no eran muy claros hasta ahora. [23] Se creía que la acetilación N-terminal protege a las proteínas de la degradación, ya que se suponía que los N-terminales de Nα-acetilación bloquean la ubiquitinación N-terminal y la degradación de proteínas subsiguiente . [24] Sin embargo, varios estudios han demostrado que la proteína acetilada N-terminal tiene una tasa de degradación similar a la de las proteínas con un N-terminal no bloqueado. [25]

Localización de proteínas

Se ha demostrado que la acetilación N-terminal puede dirigir la localización de proteínas. Arl3p es una de las GTPasas 'tipo Arf' (Arl) , que es crucial para la organización del tráfico de membranas. [26] Requiere su grupo Nα-acetilo para dirigirse a la membrana de Golgi mediante la interacción con la proteína Sys1p que reside en la membrana de Golgi. Si Phe o Tyr se reemplaza por un Ala en el N-terminal de Arl3p, ya no puede localizarse en la membrana de Golgi, lo que indica que Arl3p necesita sus residuos N-terminales naturales que podrían acetilarse para una localización adecuada. [27]

Metabolismo y apoptosis

También se ha demostrado que la acetilación N-terminal de proteínas se relaciona con la regulación del ciclo celular y la apoptosis con experimentos de eliminación de proteínas. La caída del complejo NatA o NatC conduce a la inducción de apoptosis dependiente de p53 , lo que puede indicar que las proteínas antiapoptóticas eran menos funcionales o ya no funcionaban debido a la reducción de la acetilación del extremo N de la proteína. [28] Pero, por el contrario, la caspasa-2 , que es acetilada por NatA, puede interactuar con la proteína adaptadora RIP asociada a la proteína homóloga Ich-1 / Ced-3 con un dominio de muerte (RAIDD). Esto podría activar la caspasa-2 e inducir la apoptosis celular . [29]

Síntesis de proteínas

Las proteínas ribosómicas juegan un papel importante en la síntesis de proteínas, que también podrían acetilarse en el extremo N-terminal. La acetilación N-terminal de las proteínas del ribosoma puede tener un efecto sobre la síntesis de proteínas. Se observó una disminución del 27% y 23% en la tasa de síntesis de proteínas con las cepas de deleción NatA y NatB. Se observó una reducción de la fidelidad de la traducción en la cepa de deleción de NatA y se observó un defecto en el ribosoma en la cepa de deleción de NatB. [30]

Cáncer

Se ha sugerido que los NAT actúan como oncoproteínas y supresores de tumores en cánceres humanos, y la expresión de NAT puede aumentar y disminuir en las células cancerosas. La expresión ectópica de hNaa10p aumentó la proliferación celular y la regulación positiva del gen involucrado en la proliferación y el metabolismo de la supervivencia celular . La sobreexpresión de hNaa10p estaba en el cáncer de vejiga urinaria , cáncer de mama y carcinoma de cuello uterino . [31] Pero un alto nivel de expresión de hNaa10p también podría suprimir el crecimiento tumoral y un nivel reducido de hNaa10p expresado se asocia con un pronóstico precario, tumores grandes y más metástasis en los ganglios linfáticos.

Tabla 2. Descripción general de la expresión de subunidades de NatA en varios tejidos cancerosos [32]

Subunidades natTejido cancerosoPatrón de expresión
hNaa10cáncer de pulmón , cáncer de mama , cáncer colorrectal , carcinoma hepatocelularalto en tumores
hNaa10cáncer de pulmón , cáncer de mama , cáncer de páncreas , cáncer de ovariopérdida de heterocigosidad en tumores
hNaa10cáncer de mama , cáncer gástrico , cáncer de pulmónalto en tumores primarios, pero bajo con metástasis en los ganglios linfáticos
hNaa10Cáncer de pulmón de células no pequeñasbajo en tumores
hNaa15carcinoma papilar de tiroides , cáncer gástricoalto en tumores
hNaa15neuroblastomaalto en tumores en estadio avanzado
hNaa11carcinoma hepatocelularpérdida de heterocigosidad en tumores

Acetilación y desacetilación de lisina

Acetilación de lisina

Las proteínas se acetilan típicamente en residuos de lisina y esta reacción se basa en acetil-coenzima A como donante de grupo acetilo. En la acetilación y desacetilación de histonas, las proteínas de histonas se acetilan y desacetilan en residuos de lisina en la cola N-terminal como parte de la regulación génica . Normalmente, estas reacciones son catalizadas por enzimas con actividad histona acetiltransferasa (HAT) o histona desacetilasa (HDAC), aunque las HAT y HDAC también pueden modificar el estado de acetilación de proteínas que no son histonas. [33]

La regulación de factores de transcripción, proteínas efectoras, chaperonas moleculares y proteínas citoesqueléticas por acetilación y desacetilación es un importante mecanismo regulador postraduccional [34]. Estos mecanismos reguladores son análogos a la fosforilación y desfosforilación por la acción de quinasas y fosfatasas . El estado de acetilación de una proteína no solo puede modificar su actividad, sino que recientemente se ha sugerido que esta modificación postraduccional también puede dialogar con la fosforilación , metilación , ubiquitinación , sumoilación y otras para el control dinámico de la señalización celular. [35] El reglamento deLa proteína tubulina es un ejemplo de esto en las neuronas y astroglias de ratón. [36] [37] Una tubulina acetiltransferasa se encuentra en el axonema y acetila la subunidad α-tubulina en un microtúbulo ensamblado. Una vez desmontada, esta acetilación es eliminada por otra desacetilasa específica en el citosol celular. Por tanto, los microtúbulos axonémicos, que tienen una vida media larga, llevan una "acetilación característica", que está ausente en los microtúbulos citosólicos que tienen una vida media más corta.

En el campo de la epigenética , se ha demostrado que la acetilación (y desacetilación ) de histonas son mecanismos importantes en la regulación de la transcripción de genes. Las histonas, sin embargo, no son las únicas proteínas reguladas por acetilación postraduccional . Los siguientes son ejemplos de varias otras proteínas con funciones en la regulación de la transducción de señales, cuyas actividades también se ven afectadas por la acetilación y desacetilación.

p53

La proteína p53 es un supresor de tumores que juega un papel importante en las transacciones de señales en las células, especialmente en el mantenimiento de la estabilidad del genoma al prevenir la mutación. Por lo tanto, también se le conoce como "el guardián del genoma". También regula el ciclo celular y detiene el crecimiento celular activando un regulador del ciclo celular, p21 . En caso de daño severo del ADN , también inicia la muerte celular programada . de p53 está regulada negativamente por la oncoproteína Mdm2 . Los estudios sugirieron que Mdm2 formará un complejo con p53y evitar que se una a genes específicos que responden a p53. [38] [39]

Acetilación de p53
sitio de acetilación de p53

La acetilación de p53 es indispensable para su activación. Se ha informado que el nivel de acetilación de p53 aumentará significativamente cuando la célula sufra estrés. Se han observado sitios de acetilación en el dominio de unión al ADN (K164 y K120) y el terminal C. [40] Los sitios de acetilación demuestran una redundancia significativa: si solo un sitio de acetilación se inactiva por mutación a arginina, todavía se observa la expresión de p21 . Sin embargo, si se bloquean múltiples sitios de acetilación, la expresión de p21 y la supresión del crecimiento celular causada por p53 se pierden por completo. Además, la acetilación de p53 evita su unión al represor Mdm2 en el ADN. [41]Además, se sugiere que la acetilación de p53 es crucial para sus funciones proapoptóticas independientes de la transcripción . [42] Se investigó un sitio de acetilación del extremo C-terminal mediante simulaciones de dinámica molecular y espectroscopía de dicroísmo circular , y se sugirió que la acetilación cambia el conjunto estructural del extremo C-terminal. [43]

Implicaciones para la terapia del cáncer

Dado que la función principal de p53 es supresor de tumores , la idea de que la activación de p53 es una estrategia atractiva para el tratamiento del cáncer. Nutlin-3 [44] es una pequeña molécula diseñada para dirigirse a la interacción p53 y Mdm2 que impidió la desactivación de p53 . [45] Los informes también mostraron que la célula cancerosa bajo el tratamiento con Nutilin-3a, la acetilación de lys 382 se observó en el c-terminal de p53. [46] [47]

Microtúbulos

Formación de microtúbulos

La estructura de los microtúbulos es un cilindro largo y hueco ensamblado dinámicamente a partir de dímeros de tubulina α / β . Desempeñan un papel esencial en el mantenimiento de la estructura de la célula, así como en los procesos celulares, por ejemplo, el movimiento de los orgánulos . [48] Además, los microtúbulos son responsables de formar el huso mitótico en las células eucariotas para transportar los cromosomas en la división celular . [49] [50]

Acetilación de tubulina
Tubulina de acetilación

El residuo acetilado de α- tubulina es K40, que es catalizado por α-tubulina acetiltransferasa (α-TAT) en humanos. La acetilación de K40 en α-tubulina es un sello distintivo de los microtúbulos estables . Los residuos del sitio activo D157 y C120 de α-TAT1 son responsables de la catálisis debido a la forma complementaria de α-Tubulina. Además, algunas características estructurales únicas como las regiones de horquilla β4-β5 , bucle C-terminal y bucle α1-α2 son importantes para el reconocimiento molecular específico de la α-tubulina . [51] La reacción inversa de la acetilación es catalizada por la histona desacetilasa 6. [52]

Implicaciones para la terapia del cáncer

Dado que los microtúbulos desempeñan un papel importante en la división celular , especialmente en la fase G2 / M del ciclo celular , se han realizado intentos para impedir la función de los microtúbulos utilizando inhibidores de moléculas pequeñas, que se han utilizado con éxito en clínicas como terapias contra el cáncer. [53] Por ejemplo, los alcaloides y taxanos de la vinca se unen e inhiben selectivamente los microtúbulos , lo que lleva a la detención del ciclo celular. [54]La identificación de la estructura cristalina de la acetilación de la α-tubulina acetiltransferasa (α-TAT) también arroja luz sobre el descubrimiento de una molécula pequeña que podría modular la estabilidad o despolimerización de la tubulina . En otras palabras, al dirigirse a α-TAT, es posible evitar la acetilación de la tubulina y dar como resultado la desestabilización de la tubulina, que es un mecanismo similar para los agentes desestabilizadores de tubulina. [51]

STAT3

El transductor de señal y activador de la transcripción 3 ( STAT3 ) es un factor de transcripción que es fosforilado por quinasas asociadas al receptor , por ejemplo, tirosina quinasas de la familia Janus , y que se transloca al núcleo . STAT3 regula varios genes en respuesta a factores de crecimiento y citocinas y juega un papel importante en el crecimiento celular. Por lo tanto, STAT3 facilita la oncogénesis en una variedad de vías relacionadas con el crecimiento celular. Por otro lado, también juega un papel en el supresor de tumores . [55]

Acetilación de STAT3
Estructura y residuo de acetilación de STAT3

La acetilación de Lys685 de STAT3 es importante para STAT3 homo-dimerización, que es esencial para la unión al ADN y la activación transcripcional de oncogenes . La acetilación de STAT3 es catalizada por la histona acetiltransferasa p300 y revertida por la histona desacetilasa tipo 1 . La acetilación de lisina de STAT3 también está elevada en las células cancerosas. [56]

Implicaciones terapéuticas para la terapia del cáncer

Dado que la acetilación de STAT3 es importante por su actividad oncogénica y el hecho de que el nivel de STAT3 acetilado es alto en las células cancerosas, se da a entender que apuntar a STAT3 acetilado para quimioprevención y quimioterapia es una estrategia prometedora. Esta estrategia está respaldada por el tratamiento del resveratrol , un inhibidor de la acetilación de STAT3, en la línea de células cancerosas que revierte la metilación aberrante de la isla CpG. [57]

Acetilación de madera

Desde principios del siglo XX, se investigó la acetilación de la madera como método para mejorar la durabilidad de la madera en cuanto a resistencia contra procesos de descomposición y mohos. Los beneficios secundarios incluyen la mejora de la estabilidad dimensional, la mejora de la dureza de la superficie y la ausencia de disminución de las propiedades mecánicas debido al tratamiento.

Las propiedades físicas de cualquier material están determinadas por su estructura química. La madera contiene una gran cantidad de grupos químicos llamados hidroxilos libres . Los grupos hidroxilo libres adsorben y liberan agua de acuerdo con los cambios en las condiciones climáticas a las que está expuesta la madera. Ésta es una explicación de por qué la madera se hincha y se encoge. También se cree que la digestión de la madera por enzimas se inicia en los sitios de hidroxilo libre, que es una de las principales razones por las que la madera es propensa a descomponerse.

La acetilación transforma los hidroxilos libres dentro de la madera en grupos acetilo. Esto se hace haciendo reaccionar la madera con anhídrido acético, que proviene del ácido acético (conocido como vinagre cuando está diluido). Cuando el grupo hidroxilo libre se transforma en un grupo acetilo, la capacidad de la madera para absorber agua se reduce en gran medida, lo que hace que la madera sea más estable dimensionalmente y, debido a que ya no es digerible, extremadamente duradera.

En 2007, Titan Wood, una empresa con sede en Londres, con instalaciones de producción en los Países Bajos, logró una comercialización rentable y comenzó la producción a gran escala de madera acetilada con el nombre comercial "Accoya".

Ver también

  • Grupo acetoxi
  • Acilación
  • Amida
  • Compendio de acetilación de proteína lisina
  • Ester
  • Glicosilación
  • Lipidación
  • Nitrosilación
  • Síntesis orgánica
  • Proteólisis

Referencias

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