La desmetilprodina o 1-metil-4-fenil-4-propionoxipiperidina ( MPPP, Ro 2-0718 ) es un fármaco analgésico opioide desarrollado en la década de 1940 por investigadores de Hoffmann-La Roche . [1] La desmetilprodina ha sido etiquetada por la DEA como un medicamento de Lista I en los Estados Unidos . Es un análogo de la petidina (meperidina), un medicamento de la Lista II . Químicamente, es un éster invertido de petidina que tiene aproximadamente el 70% de la potencia de la morfina . A diferencia de su prodine derivado, no se informó que exhibiera isomería óptica. [2] Se informó que tiene 30 veces la actividad de la petidina y un mayor efecto analgésico que la morfina en ratas, y se demostró que causa estimulación del sistema nervioso central en ratones. [2]
Datos clinicos | |
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Otros nombres | 4-propioniloxi-4-fenil-N-metilpiperidina, MPPP, 3-desmetilprodina |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 15 H 21 N O 2 |
Masa molar | 247,338 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Historia
La desmetilprodina fue sintetizada por primera vez en 1947 en los laboratorios Hoffman-LaRoche por Albert Ziering y John Lee. Descubrieron que producía efectos similares a los de la morfina cuando se administraba a ratas. [3] Ziering había estado buscando analgésicos sintéticos que fueran menos adictivos que la morfina. El nuevo fármaco era una ligera variante de petidina. Se encontró que no era más eficaz que la petidina y nunca se comercializó. [4] Esta investigación produjo el analgésico alfaprodina (Nisentil, Prisilidine), un compuesto muy relacionado. [2]
En 1976, un estudiante de posgrado en química de 23 años llamado Barry Kidston estaba buscando una forma de fabricar una droga recreativa legal. Después de leer el artículo de Ziering y Lee, dedujo que podía fabricar una droga con los efectos de la petidina sin sus restricciones legales, ya que la desmetilprodina es una molécula diferente y nunca había sido tratada por la ley. Kidston sintetizó y usó con éxito desmetilprodina durante varios meses, después de lo cual repentinamente contrajo los síntomas de la enfermedad de Parkinson y fue hospitalizado. Los médicos estaban perplejos, ya que la enfermedad de Parkinson sería una gran rareza en alguien tan joven, pero la L-dopa , el fármaco estándar para la enfermedad de Parkinson, alivió sus síntomas. La L-dopa es un precursor de la dopamina, el neurotransmisor cuya falta produce los síntomas del Parkinson. Más tarde se descubrió que su desarrollo de Parkinson se debía a una impureza común en la síntesis de MPPP llamada MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina) , una neurotoxina que se dirige específicamente a las neuronas productoras de dopamina. . [4] [5]
En los Estados Unidos, el MPPP se encuentra ahora en el Anexo I de la Ley de Sustancias Controladas con una cuota de fabricación agregada cero a partir de 2014. El índice de conversión de base libre para las sales incluye 0.87 para el clorhidrato. [6] Está incluida en la Convención Única sobre Estupefacientes y en la mayoría de los países se controla de la misma manera que la morfina.
Impureza tóxica
El alcohol terciario intermedio puede deshidratarse en condiciones ácidas si la temperatura de reacción se eleva por encima de 30 ° C. Kidston no se dio cuenta de esto y esterificó el intermedio con anhídrido propiónico a temperatura elevada. En consecuencia, se formó MPTP como una impureza principal. [7]
El 1-metil-4-fenilpiridinio (MPP +), un metabolito del MPTP, provoca la aparición rápida de síntomas irreversibles similares a la enfermedad de Parkinson. [8] [9] MPTP se metaboliza a la neurotoxina MPP + por la enzima MAO-B , que se expresa en las células gliales. Esto mata selectivamente el tejido cerebral en el área del cerebro llamada sustancia negra y causa síntomas parkinsonianos permanentes. [10]
Análogos
Se han investigado los análogos estructurales de la desmetilprodina con diferentes sustituyentes N que un grupo metilo en la piperidina . Varios de estos tienen una potencia in vitro significativamente mayor en comparación con la desmetilprodina. [11] [12] [13]
Ver también
- Norpetidina
- PEPAP
Referencias
- ^ US 2765314 , Schmidle CJ, Mansfield RC, "Preparación de ésteres", publicado el 2 de octubre de 1956, asignado a Rohm and Haas
- ↑ a b c Reynolds AK, Randall LO (1957). Morfina y drogas afines . pag. 310.
- ^ Ziering A, Lee J (noviembre de 1947). "Derivados de piperidina; 1,3-dialquil-4-aril-4-aciloxipiperidinas". La Revista de Química Orgánica . 12 (6): 911–4. doi : 10.1021 / jo01170a024 . PMID 18919744 .
- ^ a b Schwarcz J (2005). "Apunta alto: los opiáceos sintéticos producen efectos secundarios sorprendentes" . Canadian Chemical News . 57 (10): 10.
- ^ Gibb, Barry J. (2007). La guía aproximada del cerebro . Londres: Rough Guides Ltd. p. 166. ISBN 978-1-4093-5993-7.
- ^ "Cuotas - 2014" . División de Control de Desvío de la DEA .
- ^ Johannessen JN, Markey SP (julio de 1984). "Evaluación de las propiedades opiáceas de dos componentes de una mezcla tóxica de drogas ilícitas". Dependencia de drogas y alcohol . 13 (4): 367–74. doi : 10.1016 / 0376-8716 (84) 90004-8 . PMID 6148225 .
- ^ Davis GC, Williams AC, Markey SP, Ebert MH, Caine ED, Reichert CM, Kopin IJ (diciembre de 1979). "Parkinsonismo crónico secundario a inyección intravenosa de análogos de meperidina". Investigación en psiquiatría . 1 (3): 249–54. doi : 10.1016 / 0165-1781 (79) 90006-4 . PMID 298352 . S2CID 44304872 .
- ^ Wallis C (24 de junio de 2001). "Pista sorprendente para el Parkinson - TIEMPO" . Tiempo . Consultado el 13 de mayo de 2010 .
- ^ Schmidt N, Ferger B (2001). "Hallazgos neuroquímicos en el modelo MPTP de la enfermedad de Parkinson". Revista de transmisión neuronal . 108 (11): 1263–82. doi : 10.1007 / s007020100004 . PMID 11768626 . S2CID 2834254 .
- ^ Elpern B, Wetterau W, Carabateas P, Grumbach L (1958). "Analgésicos fuertes. La preparación de algunas 4-aciloxi-1-aralquil-4-fenilpiperidinas". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 80 (18): 4916–4918. doi : 10.1021 / ja01551a038 .
- ^ Carabateas PM, Grumbach L (septiembre de 1962). "Analgésicos fuertes. Algunas 4-fenil-4-propionoxipiperidinas sustituidas en 1". Revista de Química Medicinal y Farmacéutica . 91 (5): 913–9. doi : 10.1021 / jm01240a003 . PMID 14056434 .
- ^ Janssen PA, Eddy NB (febrero de 1960). "Compuestos relacionados con la petidina-IV. Nuevos métodos químicos generales para aumentar la actividad analgésica de la petidina". Revista de Química Medicinal y Farmacéutica . 2 : 31–45. doi : 10.1021 / jm50008a003 . PMID 14406754 .
enlaces externos
- Desmetilprodina - PubChem
- Contaminante de drogas callejeras que causa parkinsonismo : advertencia del 22 de junio de 1984 de los CDC sobre el subproducto MPTP en MPPP