El complejo MRN ( complejo MRX en levadura) es un complejo proteico que consta de Mre11 , Rad50 y Nbs1 (también conocido como Nibrin [1] en humanos y como Xrs2 en levadura). En eucariotas, el complejo MRN / X juega un papel importante en el procesamiento inicial de roturas de ADN de doble cadena antes de la reparación por recombinación homóloga o unión de extremos no homólogos . El complejo MRN se une con avidez a las roturas de doble hebra tanto in vitro como in vivo y puede servir para sujetar los extremos rotos antes de la reparación por unión de extremos no homólogos o para iniciar la resección del extremo del ADN.antes de la reparación por recombinación homóloga. El complejo MRN también participa en la activación de la quinasa ATM del punto de control en respuesta al daño del ADN. [2] [3] La producción de oligonucleótidos monocatenarios cortos por la actividad de la endonucleasa Mre11 ha sido implicada en la activación de ATM por el complejo MRN. [4]
Ascendencia evolutiva y función biológica
El complejo MRN se ha estudiado principalmente en eucariotas. Sin embargo, un trabajo reciente muestra que dos de los tres componentes proteicos de este complejo, Mre11 y Rad50, también se conservan en arqueas procariotas existentes. [5] Este hallazgo sugiere que los componentes clave del complejo MRN eucariota se derivan por descendencia evolutiva de las arqueas. En el archaeon Sulfolobus acidocaldarius , la proteína Mre11 interactúa con la proteína Rad50 y parece tener un papel activo en la reparación de daños en el ADN introducidos experimentalmente por radiación gamma. [6] De manera similar, durante la meiosis en el protista eucariota, Tetrahymena Mre11 se requiere para la reparación de daños en el ADN, en este caso roturas de doble cadena, [7] mediante un proceso que probablemente implica recombinación homóloga.
Función biológica
Reparación de roturas de ADN de doble hebra
En eucariotas, el complejo MRN (a través de la cooperación de sus subunidades) se ha identificado como un actor crucial en muchas etapas del proceso de reparación de roturas de ADN de doble hebra: detección inicial de una lesión, detención del ciclo celular para permitir la reparación, selección de una ruta de reparación específica (es decir, mediante recombinación homóloga o unión de extremos no homólogos ) y proporcionar mecanismos para iniciar la reconstrucción de la molécula de ADN (principalmente mediante yuxtaposición espacial de los extremos de los cromosomas rotos). [8] Se cree que la detección inicial está controlada tanto por Nbs1 [9] como por MRE11. [10] Asimismo, la regulación del punto de control del ciclo celular está finalmente controlada por la actividad de fosforilación de la ATM quinasa, que depende de la vía tanto de Nbs1 [11] como de MRE11. [10] Se sabe que MRE11 solo contribuye a la selección de la vía de reparación, [12] mientras que MRE11 y Rad50 trabajan juntos para alinear espacialmente las moléculas de ADN: Rad50 une dos moléculas de ADN lineales juntas [13] mientras que MRE11 afina la alineación uniéndose al extremos de los cromosomas rotos. [14]
Mantenimiento de telómeros
Los telómeros mantienen la integridad de los extremos de los cromosomas lineales durante la replicación y los protegen de ser reconocidos como roturas de doble cadena por la maquinaria de reparación del ADN. MRN participa en el mantenimiento de los telómeros principalmente a través de la asociación con la proteína TERF2 del complejo Shelterin . [15] Estudios adicionales han sugerido que Nbs1 es una proteína componente necesaria para el alargamiento de los telómeros por la telomerasa. [16] Además, se ha demostrado que la eliminación de MRN reduce significativamente la longitud del saliente G en los extremos de los telómeros humanos, [17] lo que podría inhibir la formación adecuada del llamado bucle T , desestabilizando el telómero en su conjunto. . También se ha demostrado que el alargamiento de los telómeros en las células cancerosas por el mecanismo alternativo de alargamiento de los telómeros ( ALT ) depende de MRN, especialmente de la subunidad Nbs1. [18] En conjunto, estos estudios sugieren que la MRN juega un papel crucial en el mantenimiento tanto de la longitud como de la integridad de los telómeros.
Papel en la enfermedad humana
Se han identificado mutaciones en MRE11 en pacientes con un trastorno similar a la ataxia-telangiectasia (ATLD). [19] Las mutaciones en RAD50 se han relacionado con un trastorno similar al síndrome de rotura de Nijmegen (NBSLD). [20] Las mutaciones en el gen NBN, que codifica la subunidad Nbs1 humana del complejo MRN, son la causa del síndrome de rotura de Nijmegen . [21] Los tres trastornos pertenecen a un grupo de síndromes de inestabilidad cromosómica que se asocian con una respuesta alterada al daño del ADN y una mayor sensibilidad celular a la radiación ionizante. [22]
Papel en el cáncer humano
Las funciones del complejo MRN en el desarrollo del cáncer son tan variadas como sus funciones biológicas. Las roturas del ADN de doble hebra, que supervisa y envía señales para su reparación, pueden ser en sí mismas la causa de la alteración genética carcinogénica, [23] lo que sugiere que la MRN proporciona un efecto protector durante la homeostasis celular normal. Sin embargo, la regulación al alza de las subunidades del complejo MRN se ha documentado en ciertas líneas de células cancerosas en comparación con las células somáticas no malignas, [24] lo que sugiere que algunas células cancerosas han desarrollado una dependencia de la sobreexpresión de MRN. Dado que las células tumorales tienen tasas mitóticas aumentadas en comparación con las células no malignas, esto no es del todo inesperado, ya que es plausible que una tasa aumentada de replicación del ADN requiera niveles nucleares más altos del complejo MRN. Sin embargo, existe una creciente evidencia de que la MRN es en sí misma un componente de la carcinogénesis , la metástasis y la agresión general del cáncer.
Tumorigénesis
En modelos de ratones, las mutaciones en la subunidad Nbs1 del MRN solo (que produce el análogo fenotípico del síndrome de rotura de Nijmegen en humanos) no han logrado producir tumorigénesis. Sin embargo, los ratones con doble knockout con Nbs1 mutado que también eran nulos del gen supresor de tumores p53 mostraron un inicio del tumor significativamente antes que sus controles de tipo salvaje p53. [25] Esto implica que las mutaciones de Nbs1 son en sí mismas suficientes para la tumorigénesis; una falta de malignidad en el control parece atribuirse a la actividad de p53, no a la benignidad de las mutaciones de Nbs1. Los estudios de extensión han confirmado un aumento de linfomas de células B y T en ratones mutados en Nbs1 junto con la supresión de p53, lo que indica una posible inactivación de p53 en la linfomagénesis, [26] que ocurre con mayor frecuencia en pacientes con NBS. [27] [28] La eliminación de MRE11 en varias líneas celulares de cáncer humano también se ha asociado con un aumento de 3 veces en el nivel de la proteína supresora de tumores p16INK4a , [29] que es capaz de inducir la senescencia celular y, posteriormente, detener la proliferación de células tumorales . Esto se pensó principalmente para ser el resultado de la metilación de la p16INK4 gen promotor por MRE11 . Estos datos sugieren que mantener la integridad y los niveles de expresión normales de MRN proporciona un efecto protector contra la tumorigénesis.
Metástasis
La supresión de la expresión de MRE11 en líneas celulares de cáncer de mama humano ( MCF7 ) y hueso (U2OS) genéticamente modificadas ha resultado en una disminución de la capacidad migratoria de estas células, [29] lo que indica que la MRN puede facilitar la diseminación metastásica del cáncer. La disminución de la expresión de las metaloproteinasas de la matriz MMP-2 y MMP-3 , que se sabe que facilitan la invasión y la metástasis, [30] ocurrió de forma concomitante en estas células de caída de MRE11. De manera similar, se ha demostrado que la sobreexpresión de Nbs1 en muestras de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello humanos (HNSCC) induce la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT), que a su vez desempeña un papel fundamental en la metástasis del cáncer. [31] En este mismo estudio, los niveles de Nbs1 fueron significativamente más altos en las muestras de tumores secundarios que en las muestras del tumor primario, lo que proporciona evidencia de una correlación positiva entre la diseminación metastásica de las células tumorales y los niveles de expresión de MRN. Tomados en conjunto, estos datos sugieren que al menos dos de las tres subunidades de MRN juegan un papel en la mediación de la metástasis tumoral, probablemente a través de una asociación entre MRN sobreexpresado y mecanismos migratorios celulares endógenos (transición EMT) y exógenos (estructura ECM).
Agresión
Las células cancerosas poseen casi universalmente mecanismos de mantenimiento de los telómeros regulados al alza [32], lo que permite su potencial replicativo ilimitado . El papel biológico del complejo MRN en el mantenimiento de los telómeros ha impulsado la investigación que relaciona la MRN con la inmortalidad de las células cancerosas. En las líneas celulares de HNSCC humanas, la alteración del gen Nbs1 (que regula negativamente la expresión de todo el complejo MRN) ha provocado una reducción de la longitud de los telómeros y un daño letal persistente del ADN en estas células. [33] Cuando se combinan con el tratamiento del inhibidor de PARP (poli (ADP-ribosa) polimerasa) (conocido como PARPi), estas células mostraron una reducción aún mayor en la longitud de los telómeros, deteniendo la proliferación de células tumorales tanto in vitro como in vivo a través de modelos de ratón injertados con varias líneas celulares HNSCC. Si bien se sabe que el tratamiento con PARPi solo induce la apoptosis en líneas celulares cancerosas mutadas en BRCA , [34] este estudio muestra que la regulación a la baja de MRN puede sensibilizar las células con dominio de BRCA (aquellas que no poseen mutaciones de BRCA) al tratamiento con PARPi, ofreciendo una forma alternativa controlar la agresión tumoral.
El complejo MRN también se ha implicado en varias vías que contribuyen a la insensibilidad de las células madre cancerosas a los efectos dañinos del ADN de la quimioterapia y el tratamiento con radiación , [35] que es una fuente de agresión tumoral general. Específicamente, se ha demostrado que el inhibidor de MRN Mirin (que inhibe MRE11) interrumpe la capacidad de la ATM quinasa para controlar el punto de control de daño del ADN G2-M , que es necesario para la reparación de roturas de ADN de doble cadena. [36] La pérdida de este punto de control despoja de la capacidad de las células madre cancerosas para reparar lesiones genéticas letales, haciéndolas vulnerables a agentes terapéuticos que dañan el ADN. Asimismo, la sobreexpresión de Nbs1 en células HNSCC se ha correlacionado con una mayor activación de la vía PI3K / AKT , que se ha demostrado que contribuye a la agresión tumoral al reducir la apoptosis. [37] En general, las células cancerosas parecen depender de las capacidades de señalización y reparación de MRN en respuesta al daño del ADN para lograr resistencia a las modernas quimioterapias y radioterapias.
Ver también
- Recombinación homóloga
- MRE11A
- Rad50
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