ATM serina / treonina quinasa , símbolo ATM , es una proteína quinasa serina / treonina que es reclutada y activada por roturas de doble hebra del ADN . Fosforila varias proteínas clave que inician la activación del punto de control del daño del ADN , lo que lleva a la detención del ciclo celular , la reparación del ADN o la apoptosis . Varios de estos objetivos, incluidos p53 , CHK2 , BRCA1 , NBS1 y H2AX, son supresores de tumores .
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | ATM , ATM serina / treonina quinasa, AT1, ATA, ATC, ATD, ATDC, ATE, TEL1, TELO1, ataxia-telangiectasia mutada | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 607585 MGI : 107202 HomoloGene : 30952 GeneCards : ATM | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 11: 108,22 - 108,37 Mb | Crónicas 9: 53,44 - 53,54 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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En 1995, el gen fue descubierto por el Dr. Yosef Shiloh [5] quien nombró a su producto ATM ya que descubrió que sus mutaciones son responsables del trastorno ataxia-telangiectasia . [6] En 1998, los laboratorios de Shiloh y Kastan demostraron de forma independiente que ATM es una proteína quinasa cuya actividad se ve reforzada por el daño del ADN. [7] [8]
Introducción
A lo largo del ciclo celular, el ADN se controla para detectar daños. Los daños resultan de errores durante la replicación , subproductos del metabolismo, fármacos tóxicos generales o radiación ionizante . El ciclo celular tiene diferentes puntos de control de daño en el ADN , que inhiben el siguiente paso del ciclo celular o mantienen el actual . Hay dos puntos de control principales, el G1 / S y el G2 / M, durante el ciclo celular, que preservan la progresión correcta. La ATM desempeña un papel en el retraso del ciclo celular después del daño del ADN, especialmente después de roturas de doble hebra (DSB). [9] La ATM es reclutada en sitios de roturas de doble hebra por proteínas sensoras DSB, como el complejo MRN. Después de ser reclutado, fosforila NBS1 , junto con otras proteínas reparadoras de DSB. Estas proteínas mediadoras modificadas luego amplifican la señal de daño del ADN y transducen las señales a los efectores posteriores como CHK2 y p53 .
Estructura
El gen ATM codifica una proteína de 350 kDa que consta de 3056 aminoácidos. [10] ATM pertenece a la superfamilia de quinasas relacionadas con fosfatidilinositol 3-quinasas (PIKK). La superfamilia PIKK comprende seis proteínas quinasas Ser / Thr que muestran una similitud de secuencia con las fosfatidilinositol 3-quinasas (PI3K). Esta familia de proteína quinasa incluye ATR (relacionada con ATM y RAD3), DNA-PKcs (subunidad catalítica de proteína quinasa dependiente de ADN) y mTOR (diana de rapamicina en mamíferos). La característica de ATM son cinco dominios. Estos son a partir de N-terminal a C-terminal del dominio HEAT repetición , la FRAP-ATM- TRRAP (FAT) de dominio, el dominio quinasa (KD), el dominio PIKK-regulador (PRD) y el FATC-terminal (FATC ) dominio. Las repeticiones HEAT se unen directamente al extremo C-terminal de NBS1 . El dominio FAT interactúa con el dominio quinasa de ATM para estabilizar la región C-terminal del propio ATM. El dominio KD reanuda la actividad quinasa, mientras que el dominio PRD y FATC la regulan. Aunque no se ha resuelto ninguna estructura para ATM, la forma general de ATM es muy similar a DNA-PKcs y está compuesta por una cabeza y un brazo largo que se cree que envuelve el ADN de doble hebra después de un cambio conformacional. Se predice que todo el dominio N-terminal junto con el dominio FAT adoptará una estructura α-helicoidal, que se encontró mediante análisis de secuencia. Se cree que esta estructura α-helicoidal forma una estructura terciaria , que tiene una forma tubular curva presente, por ejemplo, en la proteína Huntingtin , que también contiene repeticiones HEAT. FATC es el dominio C-terminal con una longitud de aproximadamente 30 aminoácidos. Está muy conservado y consta de una hélice α seguida de un giro brusco, que se estabiliza mediante un enlace disulfuro . [11]
Función
Un complejo de las tres proteínas MRE11 , RAD50 y NBS1 ( XRS2 en la levadura), llamado complejo MRN en humanos, recluta ATM para roturas de doble hebra (DSB) y mantiene los dos extremos juntos. ATM interactúa directamente con la subunidad NBS1 y fosforila la variante de histona H2AX en Ser139. [12] Esta fosforilación genera sitios de unión para proteínas adaptadoras con un dominio BRCT . Estas proteínas adaptadoras luego reclutan diferentes factores que incluyen la proteína quinasa efectora CHK2 y el supresor de tumores p53 . La respuesta al daño del ADN mediada por ATM consiste en una respuesta rápida y una retardada. La quinasa efectora CHK2 se fosforila y, por lo tanto, se activa mediante ATM. La CHK2 activada fosforila la fosfatasa CDC25A , que se degrada a continuación y ya no puede desfosforilar la CDK1 - ciclina B , lo que da como resultado la detención del ciclo celular. Si el DSB no se puede reparar durante esta respuesta rápida, ATM fosforila adicionalmente MDM2 y p53 en Ser15. [13] La p53 también es fosforilada por la quinasa efectora CHK2. Estos eventos de fosforilación conducen a la estabilización y activación de p53 y la posterior transcripción de numerosos genes diana de p53, incluido el inhibidor de CDK p21, que conduce a la detención del ciclo celular a largo plazo o incluso a la apoptosis. [14]
La proteína quinasa ATM también puede estar involucrada en la homeostasis mitocondrial, como un regulador de la autofagia mitocondrial (mitofagia) mediante la cual se eliminan las mitocondrias viejas y disfuncionales. [15] El aumento de la actividad de la ATM también ocurre en la infección viral donde la ATM se activa temprano durante la infección por el virus del dengue como parte de la inducción de la autofagia y la respuesta al estrés del ER. [dieciséis]
Regulación
Se requiere un complejo MRN funcional para la activación de ATM después de DSB. El complejo funciona corriente arriba de ATM en células de mamíferos e induce cambios conformacionales que facilitan un aumento en la afinidad de ATM hacia sus sustratos, como CHK2 y p53. [9] ATM inactivo está presente en las células sin DSB como dímeros o multímeros. Tras el daño del ADN, ATM se autofosforila en el residuo Ser1981. Esta fosforilación provoca la disociación de los dímeros ATM, seguida de la liberación de monómeros ATM activos. [17] Se requiere una mayor autofosforilación (de los residuos Ser367 y Ser1893) para la actividad normal de la ATM quinasa. La activación de ATM por el complejo MRN está precedida por al menos dos pasos, es decir, el reclutamiento de ATM a DSB termina por el mediador de la proteína 1 del punto de control del daño del ADN ( MDC1 ) que se une a MRE11 , y la estimulación subsiguiente de la actividad quinasa con el NBS1 C -término. Los tres dominios FAT, PRD y FATC están todos involucrados en la regulación de la actividad del dominio quinasa KD. El dominio FAT interactúa con el dominio KD de ATM para estabilizar la región C-terminal del propio ATM. El dominio FATC es fundamental para la actividad quinasa y muy sensible a la mutagénesis. Interviene en la interacción proteína-proteína, por ejemplo, con la histona acetiltransferasa TIP60 (proteína de interacción Tat del VIH-1 de 60 kDa), que acetila ATM en el residuo Lys3016. La acetilación se produce en la mitad C-terminal del dominio PRD y es necesaria para la activación de la quinasa ATM y para su conversión en monómeros. Si bien la eliminación de todo el dominio PRD suprime la actividad quinasa de ATM, las pequeñas eliminaciones específicas no muestran ningún efecto. [11]
Mutaciones de la línea germinal y riesgo de cáncer
Las personas que portan una mutación ATM heterocigótica tienen un mayor riesgo de padecer principalmente cáncer de páncreas , cáncer de próstata , cáncer de estómago y carcinoma ductal invasivo de mama. [18] La mutación de ATM homocigota confiere la enfermedad ataxia-telangiectasia (AT), una enfermedad humana rara caracterizada por degeneración cerebelosa, extrema sensibilidad celular a la radiación y predisposición al cáncer. Todos los pacientes con AT contienen mutaciones en el gen ATM. La mayoría de los otros trastornos similares a AT tienen defectos en los genes que codifican el complejo proteico MRN . Una característica de la proteína ATM es su rápido aumento de la actividad quinasa inmediatamente después de la formación de rotura de doble cadena. [19] [20] La manifestación fenotípica de la AT se debe a la amplia gama de sustratos de la quinasa ATM, que incluyen reparación del ADN, apoptosis , G 1 / S, punto de control intra-S y puntos de control G 2 / M, regulación génica, traducción iniciación y mantenimiento de los telómeros . [21] Por lo tanto, un defecto en la ATM tiene graves consecuencias en la reparación de ciertos tipos de daños en el ADN, y el cáncer puede resultar de una reparación inadecuada. Los pacientes con AT tienen un mayor riesgo de cáncer de mama que se ha atribuido a la interacción y fosforilación de la ATM de BRCA1 y sus proteínas asociadas después del daño del ADN. [22]
Mutaciones somáticas de ATM en cánceres esporádicos
Las mutaciones en el gen ATM se encuentran a frecuencias relativamente bajas en cánceres esporádicos. Según COSMIC , el Catálogo de mutaciones somáticas en cáncer , las frecuencias con las que se encuentran mutaciones heterocigotas en ATM en cánceres comunes incluyen 0,7% en 713 cánceres de ovario, 0,9% en cánceres del sistema nervioso central, 1,9% en 1,120 cánceres de mama, 2,1% en 847 cánceres de riñón, 4,6% en cánceres de colon, 7,2% entre 1.040 cánceres de pulmón y 11,1% en 1790 cánceres hematopoyéticos y de tejido linfoide. [23] Ciertos tipos de leucemias y linfomas , incluido el linfoma de células del manto , T-ALL , leucemia linfocítica crónica de células B atípicas y T-PLL , también se relacionan con defectos de ATM. [24] Una búsqueda exhaustiva de la literatura sobre la deficiencia de ATM en el cáncer de páncreas, que capturó a 5.234 pacientes, calculó que la prevalencia total de mutaciones de la línea germinal o de la ATM somática en el cáncer de páncreas fue de 6.4%. [25] Las mutaciones ATM pueden servir como biomarcadores predictivos de respuesta para ciertas terapias, ya que los estudios preclínicos han encontrado que la deficiencia de ATM puede sensibilizar algunos tipos de cáncer a la inhibición de ATR . [26] [27] [28] [29]
Deficiencias epigenéticas frecuentes de ATM en cánceres
ATM es uno de los genes de reparación del ADN frecuentemente hipermetilado en su región promotora en varios cánceres (ver tabla de dichos genes en Epigenética del cáncer ). La metilación del promotor de ATM provoca una expresión reducida de proteína o ARNm de ATM.
Se encontró que más del 73% de los tumores cerebrales estaban metilados en el promotor del gen ATM y había una fuerte correlación inversa entre la metilación del promotor ATM y su expresión de proteínas (p <0,001). [30]
Se observó que el promotor del gen ATM estaba hipermetilado en el 53% de los cánceres de mama pequeños (impalpables) [31] y estaba hipermetilado en el 78% de los cánceres de mama en estadio II o superior con una correlación altamente significativa (P = 0,0006) entre la reducción de la abundancia de ARNm de ATM y metilación aberrante del promotor del gen ATM. [32]
En el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), se encontró que el estado de metilación del promotor ATM de los tumores emparejados y del tejido pulmonar circundante histológicamente no afectado era del 69% y 59%, respectivamente. Sin embargo, en NSCLC más avanzado, la frecuencia de metilación del promotor ATM fue menor al 22%. [33] El hallazgo de la metilación del promotor de ATM en el tejido pulmonar circundante sin afectación histológica sugiere que la deficiencia de ATM puede estar presente en las primeras etapas de un defecto de campo que conduce a la progresión a NSCLC.
En el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, el 42% de los tumores mostraron metilación del promotor ATM. [34]
El daño al ADN parece ser la principal causa subyacente del cáncer, [35] y las deficiencias en la reparación del ADN probablemente subyacen a muchas formas de cáncer. [36] Si la reparación del ADN es deficiente, el daño del ADN tiende a acumularse. Tal daño excesivo del ADN puede aumentar los errores mutacionales durante la replicación del ADN debido a la síntesis de translesión propensa a errores . El daño excesivo del ADN también puede aumentar las alteraciones epigenéticas debido a errores durante la reparación del ADN. [37] [38] Tales mutaciones y alteraciones epigenéticas pueden dar lugar a cáncer. La frecuente deficiencia epigenética de ATM en varios cánceres probablemente contribuyó a la progresión de esos cánceres.
Mitosis
Funciones ATM durante la profase meiótica . [39] El gen ATM de tipo salvaje se expresa a un nivel cuatro veces mayor en los testículos humanos en comparación con las células somáticas (como los fibroblastos de la piel). [40] Tanto en ratones como en humanos, la deficiencia de ATM provoca infertilidad femenina y masculina . Deficiente expresión ATM provoca la interrupción meiótica grave durante la profase I . [41] Además, la reparación de DSB del ADN mediada por ATM deficiente se ha identificado como una causa probable del envejecimiento de los ovocitos humanos y de ratón. [42] La expresión del gen ATM, así como otros genes clave de reparación de DSB, disminuye con la edad en los ovocitos humanos y de ratón, y esta disminución va acompañada de un aumento de DSB en los folículos primordiales. [42] Estos hallazgos indican que la reparación recombinacional homóloga mediada por ATM es una función crucial de la meiosis.
Interacciones
Se ha demostrado que la ataxia telangiectasia mutada interactúa con:
- Gen Abl , [43] [44] [45]
- BRCA1 , [22] [46] [47] [48] [49] [50] [51]
- Proteína del síndrome de Bloom , [47] [52]
- DNA-PKcs , [46] [53]
- FANCD2 , [54] [55]
- MRE11A , [46] [47]
- Nibrin , [46] [47]
- P53 , [46] [56] [57] [58] [59]
- RAD17 , [46] [60]
- RAD51 , [43]
- RBBP8 , [46] [61]
- RHEB , [62]
- RRM2B , [63]
- SMC1A [64]
- TERF1 , [44] y
- TP53BP1 . [65] [66]
Tefu
La proteína Tefu de Drosophila melanogaster es un homólogo estructural y funcional de la proteína ATM humana. [67] Tefu, como ATM, es necesario para la reparación del ADN y los niveles normales de recombinación meiótica en los ovocitos .
Ver también
- Ataxia telangiectasia
- Ataxia telangiectasia y relacionadas con Rad3
Referencias
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enlaces externos
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- Fusión de telómeros de Drosophila - La mosca interactiva
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre la ataxia telangiectasia
- Entradas OMIM sobre ataxia telangiectasia
- Ubicación del genoma humano ATM y página de detalles del gen ATM en UCSC Genome Browser .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q13315 (Serina-proteína quinasa ATM) en el PDBe-KB .