El factor 2 de unión a repetición telomérica es una proteína que está presente en los telómeros a lo largo del ciclo celular . También se conoce como TERF2, TRF2 y TRBF2, y está codificado en humanos por el gen TERF2 . [5] Se trata de un componente de la shelterin nucleoproteína complejo y un segundo regulador negativo de la longitud del telómero, jugando un papel clave en la actividad protectora de los telómeros. Se informó por primera vez en 1997 en el laboratorio de Titia de Lange , [6] donde se descubrió una secuencia de ADN similar, pero no idéntica, a TERF1 , con respecto al dominio Myb.. De Lange aisló la nueva secuencia de proteínas que contiene Myb y la llamó TERF2.
• de unión a ADN • de doble hebra de ADN telomérico de unión • actividad homodimerización proteína • ADN telomérico de unión • actividad de la telomerasa • proteína de unión C-terminal • GO: proteína de unión 0001948 • ADN de cadena telomérica G-rico de unión • unión enzima • GO: 0032403 en proteínas que contienen unión compleja • GO: 0001200, GO: 0001133, GO: 0001201 Actividad del factor de transcripción de unión al ADN, específico de la ARN polimerasa II
Componente celular
• Complejo de capa de telómero nuclear • Cromosoma • Cromosoma, región telomérica • Complejo Mre11 • Núcleo • Nucleoplasma • Cuerpo nuclear • Complejo de refugio • Citoplasma de axón
Proceso biológico
• regulación negativa de la reparación de la rotura de una sola hebra de los telómeros • regulación del mantenimiento de los telómeros • regulación negativa del mantenimiento de los telómeros mediante la replicación semiconservadora • regulación negativa de la expresión génica • regulación negativa de la actividad de la beta-galactosidasa • localización de proteínas en el cromosoma, región telomérica • senescencia celular • regulación negativa de la cobertura de los telómeros • regulación positiva de la expresión génica • regulación positiva de la actividad de la sintasa de óxido nítrico • regulación negativa de la formación del círculo t • ciclo celular • formación del bucle telomérico • regulación negativa de la senescencia celular • cobertura de los telómeros • regulación negativa de los telómeros mantenimiento a través del alargamiento de los telómeros • regulación negativa de la actividad exonucleasa • desensamblaje del bucle D telomérico • regulación negativa del desensamblaje del bucle D telomérico • regulación negativa del mantenimiento de los telómeros mediante recombinación • mantenimiento de los telómeros • proceso biosintético del ADN dependiente del ARN • regulación negativa del telómero mantenimiento • regulación del mantenimiento de los telómeros a través de la telomerasa • regulación negativa del mantenimiento de los telómeros a través de la telomerasa • protección de la unión del extremo no homólogo en el telómero • regulación de la transcripción por la ARN polimerasa II • transporte axonal anterógrado del complejo ribonucleoproteico mensajero
TERF2 tiene una estructura similar a la de TERF1 . Ambas proteínas tienen una C-terminal Myb motivo y grandes TERF1 relacionada con la dimerización de dominios cerca de su extremo N-terminal . [6] Sin embargo, ambas proteínas existen exclusivamente como homodímeros y no se heterodimerizan entre sí, como lo demuestra el análisis de ensayo de co-inmunoprecipitación . [6] Además, TERF2 tiene un N-terminal básico , que se diferencia del ácido N-terminal de TERF1 , y se encontró que estaba mucho más conservado , lo que sugiere que las dos proteínas tienen funciones distintas. [7]
Hay 4 dominio categorías en la proteína TERF2 que permita que se unen a ambos otras proteínas en la shelterin complejas de proteínas, y a tipos específicos de ADN.
Dominio de homología TERF
El dominio de homología de TERF (TRFH; InterPro : IPR013867 ) es un área que ayuda a promover la homodimerización de TERF2 consigo mismo. Esto da como resultado la formación de una estructura cuaternaria que es característica de esta proteína. Este dominio TRFH también permite que TERF2 se una y actúe como base para muchos otros tipos de proteínas. La nucleasa de Apolo , un factor accesorio de refugio, utiliza el dominio TRFH como base. El reclutamiento de Apollo por TERF2 permite procesar los extremos teloméricos formados por la síntesis de ADN . Al hacerlo, los extremos de los telómeros pueden evitar la activación de la quinasa ATM mediante la creación de una estructura terminal. [8] SLX4 , que es importante en la reparación del ADN al actuar como un andamio para las nucleasas de reparación del ADN específicas de la estructura, también se une al dominio TRFH de TERF2. [9] El dominio TRFH es responsable de otros eventos de unión, incluido RTEL1, y proteínas que contienen un sitio TBD.
Dominio Myb
El dominio Myb ( InterPro : IPR017930 ) actúa uniéndose al ADN telomérico bicatenario . Esta región recibe su nombre de una proteína viral llamada Myb derivada del virus de la mieloblastosis aviar . Específicamente, la secuencia a la que se dirige este dominio Myb en el ADN es (GGTTAG / CCAATC) n.
Dominios básicos y de bisagra
Otros dos dominios también funcionan para unirse e influir en la actividad de las proteínas asociadas con la proteína TERF2. Ambos son exclusivos de TERF2. El dominio básico se encuentra en el N-terminal y tiene dos funciones principales: la prevención de la escisión del bucle t por XRCC3 y la inhibición de SLX4. El dominio final de TERF2 se denomina dominio de bisagra ( InterPro : IPR031902 ). Este dominio contiene un motivo para la unión de la proteína de refugio TIN2 , que actúa como una proteína estabilizadora, conectando unidades que están unidas a ADN bicatenario y monocatenario. [10] Este dominio también es responsable de unirse a RAP1 y ayuda a inhibir el reclutamiento de RNF168 en los telómeros.
Función
Esta proteína está presente en los telómeros en la metafase del ciclo celular , es un segundo regulador negativo de la longitud de los telómeros y juega un papel clave en la actividad protectora de los telómeros. Aunque tiene una actividad de unión de telómeros y una organización de dominios similares, TERF2 se diferencia de TERF1 en que su terminal N es básico en lugar de ácido. [7]
Formación de bucle en T
Dominios específicos de la secuencia de la proteína TERF2 y sus funcionalidades. [11]
Los extremos teloméricos son estructuralmente similares a las roturas bicatenarias del cromosoma . Para evitar que la maquinaria de reparación del ADN celular identifique erróneamente los telómeros como roturas de cromosomas, se forman bucles en T en los que el saliente 3 'TTAGGG de los telómeros regresa al dúplex de ADN. TERF2 promueve la formación de t-loop al unirse preferentemente a un dúplex de ADN de doble hebra telomérico que contiene un saliente monocatenario de 3 'TTAGGG. Si el voladizo 3 'TTAGGG no está presente, TERF2 no se unirá. Una vez unido, migra a la unión del bucle t donde el saliente monocatenario invade la región bicatenaria corriente arriba . No se ha demostrado que ninguna otra proteína de la proteina promueva este proceso, pero se ha demostrado que la interacción de TERF2 con TERF2IP promueve una mayor formación de t-loop in vitro . [12] Los estudios han demostrado que la deleción de TERF2 previene la formación de t-loop, lo que conduce a una pérdida excesiva de ADN telomérico y muerte celular temprana . [13]
Prevención de la quinasa ATM
TERF2 juega un papel central en la prevención de la respuesta al daño del ADN de la quinasa ATM . Se une al dsDNA telomérico y evita que los telómeros activen la ATM quinasa. Se cree que esta interacción de TERF2 con ATM es relevante para el mecanismo por el cual TERF2 bloquea la señalización de ATM. Debido a su naturaleza oligomérica , TERF2 podría potencialmente reticular los monómeros ATM y mantener la quinasa en su estado dimérico inactivo, bloqueando así la amplificación de la señal ATM en un paso temprano en su activación. Sin embargo, debido a que las mutaciones en el dominio de dimerización de TERF2 desestabilizan la proteína, no ha sido posible probar la contribución de la oligomerización de TERF2 en la represión de ATM directamente. La eliminación de TERF2 induce la apoptosis dependiente de ATM al localizar la forma fosforilada activa de ATM en los extremos cromosómicos no protegidos. Dado que TERF2 se une específicamente a los telómeros y permanece allí cuando se induce el daño del ADN, es poco probable que interfiera con la activación de la ATM quinasa en diferentes sitios de daño del ADN. Por lo tanto, TERF2 podría actuar como un inhibidor específico de los telómeros de la ATM quinasa. [14]
Efectos de eliminación de TERF2
La deleción condicional de TERF2 en las células de los ratones elimina eficazmente el complejo de nucleoproteína Shelterina. Como resultado de la eliminación de este complejo, se activan varias vías de respuesta al daño del ADN no deseadas, incluida la señalización de quinasa ATM, señalización de quinasa ATR, unión de extremos no homólogos (NHEJ), alt-NHEJ, C-NHEJ, resección 5 'y homología reparación dirigida (HDR). [15] Estas vías de reparación (en presencia de P53 knockout y Cre ) a menudo contribuyen al fenotipo en el que los extremos de los cromosomas están conectados entre sí en una cadena muy larga, que puede visualizarse mediante una combinación de tinción DAPI y fluorescencia in situ. técnica de hibridación (FISH).
Interacciones
Las proteínas cliente tienen un motivo YxLxP distintivo (donde "x" puede ser cualquier aminoácido) que se une a TERF2. [dieciséis]
También se sabe que TERF2 recluta ciertas proteínas del cliente, también conocidas como factores accesorios. Estas proteínas cliente a menudo se incorporan a TERF2 para una función específica en un momento específico, a menudo de forma temporal. El dominio TRFH contiene un residuo F120, que es el sitio de unión de TERF2 donde recluta proteínas cliente. Estas proteínas cliente también contienen un motivo de unión a TRFH, que consiste en una secuencia de 6 aminoácidos conservada de la siguiente fórmula: Y x L x P , donde "x" puede ser cualquier aminoácido sustituido. [16] La nucleasa Apollo antes mencionada (una de las muchas proteínas cliente de TERF2) también contiene el motivo formulaic; su secuencia específica motivo es Y L L T P .
TERF1 también demuestra un mecanismo de reclutamiento de proteínas cliente similar al de TERF2, excepto que diverge en dos conceptos: 1) la TRFH de TERF1 contiene un residuo F142, 2) las proteínas cliente específicas para TERF1 contienen la secuencia del motivo de unión a TRFH de F x L x P , donde el aminoácido Y ( tirosina ) se reemplaza con F ( fenilalanina ).
También se ha demostrado que TERF2 interactúa con:
Ku70 , [17]
MRE11A , [18]
Nibrin [18] y
Rad50 , [18] [19]
Factor de transcripción de silenciamiento de RE1 , [20]
TERF2IP , [18] [19] [21]
Síndrome de Werner helicasa dependiente de ATP . [22]
Relevancia de la enfermedad de TERF2
Cáncer
La telomerasa es una enzima que trabaja para crear extremos teloméricos para el ADN y se cree que juega un papel importante en el desarrollo del cáncer . Específicamente, se sabe que la estabilidad telomérica es algo común en las células cancerosas. [23] Junto con la telomerasa, también se ha observado que el complejo Shelterin y TERF2 y TERF1 específicamente, controlan las longitudes de los telómeros formados por estas telomerasas. Shelterin actúa para proteger los telómeros contra la activación inadecuada de la vía de respuesta al daño del ADN, como se indica en la sección de funciones anterior. Se sabe que TERF2, como parte del complejo Shelterin, bloquea las vías de señalización ATM y previene la fusión final de los cromosomas. En las células cancerosas, la fosforilación de TERF2 por la quinasa regulada por señales extracelulares ( ERK1 / 2 ) es un factor de control en las principales vías de señalización pro-oncogénicas ( RAS / RAF / MEK / ERK ) que afectan la estabilidad telomérica. [23] Además, cuando TERF2 no estaba fosforilado en las células de melanoma , había una respuesta de daño del ADN inducida por las células, deteniendo el crecimiento y provocando la reversión del tumor . [23] Los estudios han encontrado que en las células tumorales , se observa que los niveles de TERF2 son altos, y este nivel elevado de TERF2 contribuye a la oncogénesis de diversas formas. [24] [25] [26] Este alto nivel de TERF2 disminuye la capacidad de reclutar y activar células asesinas naturales en células tumorales humanas. [24] Un estudio utilizó una forma negativa dominante de TERF2 ΔBΔC , para inhibir TERF2, y encontró que podría inducir un fenotipo maligno de reversión en células de melanoma humano. [25] Por lo tanto, la sobreexpresión de TERF2 ΔBΔC , que provoca el bloqueo de TERF2, induce la apoptosis y reduce la tumorigenicidad en ciertas líneas celulares. [25] Además, la regulación positiva de TERF2 puede ser la causa del establecimiento y mantenimiento de telómeros cortos. [26] Estos telómeros cortos aumentan la inestabilidad cromosómica y aumentan las posibilidades de que ciertos cánceres progresen en el cuerpo, como la leucemia . [26] En los tejidos de la mucosa gástrica , la expresión de las proteínas TERF2 fue significativamente más alta de lo normal, y esta sobreexpresión de TERF2, junto con la sobreexpresión de la transposición de las proteínas TERF1, TIN2, TERT y BRCA1 , puede causar una reducción de los telómeros. de longitud, lo que contribuye aún más a la carcinogénesis en múltiples etapas del cáncer gástrico . [27]
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enlaces externos
PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información de estructura disponible en el PDB para el factor de unión repetida telomérico humano 2 (TERF2)