El síndrome de rotura de Nijmegen ( NBS ) es un trastorno congénito autosómico recesivo [2] poco común que causa inestabilidad cromosómica, probablemente como resultado de un defecto en el mecanismo de reparación del ADN de la unión de Holliday doble y / o el mecanismo de recocido de la cadena dependiente de la síntesis para reparar las roturas de la cadena doble en el ADN (ver recombinación homóloga ). [3]
NBS1 codifica una proteína ( nibrina ) que tiene dos funciones principales: (1) detener el ciclo celular en la fase S, cuando hay errores en el ADN celular (2) interactuar con FANCD2 que puede activar la vía BRCA1 / BRCA2 de la reparación del ADN. Esto explica por qué las mutaciones en el gen NBS1 conducen a niveles más altos de cáncer (consulte Anemia de Fanconi , síndrome de Cockayne ).
Se caracteriza por microcefalia , una apariencia facial distinta, baja estatura, inmunodeficiencia , sensibilidad a la radiación y una fuerte predisposición a la malignidad linfoide. [5] [6] El NBS es causado por una mutación en el gen NBS1 . Como era de esperar, muchas de las características son similares a la ataxia telangiectasia (AT) y este síndrome a veces se denominó AT-variante 1, ya que la proteína mutada en AT, ATM , interactúa con el complejo MRE11 / RAD50 / NBS1 ( MRN ). Otros síndromes con características clínicas similares al síndrome de rotura de Nijmegen incluyen RAD50deficiencia y deficiencia de Cernunnos / NHEJ. [7] [8]
El NBS es causado por una mutación en el gen NBS1 , ubicado en el cromosoma humano 8q21 . [9] [10] La enfermedad se hereda de manera autosómica recesiva. [2] Esto significa que el gen defectuoso responsable del trastorno se encuentra en un autosoma (el cromosoma 8 es un autosoma) y se requieren dos copias del gen defectuoso (una heredada de cada padre) para nacer con el trastorno. Los padres de un individuo con un trastorno autosómico recesivo son portadores de una copia del gen defectuoso, pero por lo general no presentan ningún signo o síntoma del trastorno. [ cita requerida ]
Dos hermanos adultos, ambos heterocigotos para dos mutaciones sin sentido particulares de NBS1 mostraron sensibilidad celular a la radiación , inestabilidad cromosómica y defectos de fertilidad , pero no los defectos de desarrollo que se encuentran típicamente en otros pacientes con NBS. [11] Estos individuos parecen tener principalmente defectos en la recombinación homóloga , un proceso que repara con precisión las roturas de doble hebra, tanto en las células somáticas como durante la meiosis . [ cita requerida ]
No existe ningún tratamiento para la NBS; sin embargo, en aquellos con agammaglobulinemia , se puede iniciar inmunoglobulina intravenosa . Se considera que los antibióticos profilácticos previenen las infecciones del tracto urinario, ya que las personas con NBS a menudo tienen malformaciones renales congénitas. En el tratamiento de tumores malignos, la terapia de radiación , agentes alquilantes antineoplásicos , y epipodofilotoxinas son no usado, y metotrexato sólo se puede utilizar con precaución; la dosis debe ser limitada. Los trasplantes de médula ósea y los trasplantes de células madre hematopoyéticas también se consideran en el tratamiento de la NBS. La suplementación de vitamina Etambién se recomienda. Se puede colocar una derivación ventriculoperitoneal en pacientes con hidrocefalia y también se intenta la intervención quirúrgica para las deformidades congénitas. [12]