MT-ATP6 (o ATP6 ) es un gen mitocondrial con el nombre completo 'subunidad 6 de membrana de ATP sintasa codificada mitocondrialmente' que codifica la subunidad 6 de ATP sintasa F o (o subunidad / cadena A) . Esta subunidad pertenece a la F o complejo de la grande, transmembrana de tipo F ATP sintasa . [5] Esta enzima, que también se conoce como complejo V, es responsable del paso final de la fosforilación oxidativa en la cadena de transporte de electrones . Específicamente, un segmento de ATP sintasa permite iones cargados positivamente, llamados protones., para fluir a través de una membrana especializada dentro de las mitocondrias. Otro segmento de la enzima utiliza la energía creada por este flujo de protones para convertir una molécula llamada difosfato de adenosina (ADP) en ATP . Se han encontrado mutaciones en el gen MT-ATP6 en aproximadamente del 10 al 20 por ciento de las personas con síndrome de Leigh . [6]
ATP6 |
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Identificadores |
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Alias | ATP6 , ATPasa6, MTATP sintasa F0 subunidad 6 |
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Identificaciones externas | OMIM : 516060 MGI : 99927 HomoloGene : 5012 GeneCards : ATP6 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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![ADN mitocondrial (humano)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | ADN mitocondrial (humano) [1] |
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| Banda | n / A | Comienzo | 8.527 pb [1] |
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Final | 9,207 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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![ADN mitocondrial (ratón)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | ADN mitocondrial (ratón) [2] |
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| Banda | n / A | Comienzo | 7927 pb [2] |
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Final | 8.607 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • Actividad de ATPasa • GO: 0022891 actividad transportadora transmembrana • actividad transportadora transmembrana de protones • GO: 0001948 unión a proteínas • actividad ATP sintasa transportadora de protones, mecanismo rotacional
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Componente celular | • Componente integral de la membrana • Membrana interna mitocondrial • Complejo de ATP sintasa transportadora de protones mitocondrial • Mitocondria • Membrana • Complejo ATP sintasa transportadora de protones, factor de acoplamiento F (o) • Complejo ATP sintasa transportadora de protones
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Proceso biológico | • respuesta a la hiperoxia • síntesis de ATP mitocondrial transporte de protones acoplado • envejecimiento • síntesis de ATP transporte de protones acoplado • transporte de iones • proceso biosintético de ATP • formación de crestas
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | | |
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RefSeq (proteína) | | |
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Ubicación (UCSC) | Chr M: 0,01 - 0,01 Mb | Chr M: 0,01 - 0,01 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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![](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7)
La superposición de 46 nucleótidos en los marcos de lectura de los genes mitocondriales humanos
MT-ATP6 y
MT-ATP8 . Para cada triplete de nucleótidos (corchetes), se proporciona el aminoácido correspondiente (código de una letra), ya sea en el marco +3 para
MT-ATP6 (en azul) o en el marco +1 para
MT-ATP8 (en rojo) .
![](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7)
Ubicación del gen
MT-ATP6 en la hebra L del genoma mitocondrial humano.
MT-ATP6 es uno de los dos genes mitocondriales de la ATP sintasa (recuadros rojos).
El gen MT-ATP6 proporciona información para producir una proteína que es esencial para la función mitocondrial normal. El gen humano MT-ATP6 , ubicado en el ADN mitocondrial , tiene 681 pares de bases de longitud. [7] Una característica inusual de MT-ATP6 es la superposición del gen de 46 nucleótidos de sus primeros codones con el final del gen MT-ATP8 . Con respecto al marco de lectura MT-ATP6 (+3), el gen MT-ATP8 termina en el marco de lectura +1 con un codón de terminación TAG .
La proteína MT-ATP6 pesa 24,8 kDa y está compuesta por 226 aminoácidos . [8] [9] La proteína es una subunidad de la F 1 F o ATPasa, también conocida como Complejo V , que consta de 14 subunidades codificadas en el núcleo y 2 en las mitocondrias. Como subunidad A, MT-ATP6 está contenido dentro de la porción F o transmembrana no catalítica del complejo. [7]
La nomenclatura de la enzima tiene una larga historia. La fracción F 1 deriva su nombre del término "Fracción 1" y F o (escrito como una letra subíndice "o", no "cero") deriva su nombre de ser la fracción de unión para la oligomicina , un tipo de antibiótico de origen natural que es capaz de inhibir la unidad F o de la ATP sintasa. [10] [11] La región F o de la ATP sintasa es un poro de protones que está incrustado en la membrana mitocondrial. Consta de tres subunidades principales A, B y C, y (en humanos) seis subunidades adicionales, d , e , f , g , F6 y 8 (o A6L). La estructura 3D del homólogo de E. coli de esta subunidad se modeló basándose en datos de microscopía electrónica (cadena M de PDB : 1c17 ). Forma un haz 4-α transmembrana.
Esta subunidad es un componente clave del canal de protones y puede desempeñar un papel directo en la translocación de protones a través de la membrana. La catálisis en el complejo F 1 depende de la rotación del tallo central y del anillo F o c, que a su vez es impulsado por el flujo de protones a través de la membrana a través de la interfaz entre el anillo C F0 y la subunidad A. El tallo periférico une la subunidad A a la superficie externa del dominio F 1 , y se cree que actúa como un estator para contrarrestar la tendencia de la subunidad A y la porción catalítica F 1 alfa 3 beta 3 a rotar con el elemento rotatorio central. [12]
Las mutaciones en MT-ATP6 y otros genes que afectan la fosforilación oxidativa en las mitocondrias se han asociado con una variedad de trastornos neurodegenerativos y cardiovasculares , que incluyen deficiencia del complejo V mitocondrial, neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), encefalomiopatía mitocondrial con episodios similares a accidentes cerebrovasculares ( MELAS ) , Síndrome de Leigh y síndrome NARP . La mayoría de las células del cuerpo contienen miles de mitocondrias, cada una con una o más copias de ADN mitocondrial . La gravedad de algunos trastornos mitocondriales está asociada con el porcentaje de mitocondrias en cada célula que tiene un cambio genético particular. Las personas con síndrome de Leigh debido a una mutación del gen MT-ATP6 tienden a tener un porcentaje muy alto de mitocondrias con la mutación (de más del 90 por ciento al 95 por ciento). Las características menos graves de NARP son el resultado de un porcentaje más bajo de mitocondrias con la mutación, típicamente del 70 al 90 por ciento. Debido a que estas dos condiciones son el resultado de los mismos cambios genéticos y pueden ocurrir en diferentes miembros de una misma familia, los investigadores creen que pueden representar un espectro de características superpuestas en lugar de dos síndromes distintos. [6]
Deficiencia del complejo mitocondrial V
La deficiencia del complejo mitocondrial V es una escasez (deficiencia) o pérdida de función en el complejo V de la cadena de transporte de electrones que puede causar una amplia variedad de signos y síntomas que afectan a muchos órganos y sistemas del cuerpo, particularmente el sistema nervioso y el corazón . El trastorno puede poner en peligro la vida en la infancia o la niñez temprana. Las personas afectadas pueden tener problemas de alimentación, crecimiento lento, tono muscular bajo ( hipotonía ), fatiga extrema ( letargo ) y retraso en el desarrollo . Tienden a desarrollar niveles elevados de ácido láctico en la sangre ( acidosis láctica ), lo que puede causar náuseas, vómitos, debilidad y respiración rápida. Los individuos afectados también pueden presentar niveles altos de amoníaco en la sangre ( hiperamonemia ) y, en algunos casos, se produce una función cerebral anormal ( encefalopatía ) y daño a otros órganos. [13] Se ha observado ataxia , microcefalia , retraso en el desarrollo y discapacidad intelectual en pacientes con una mutación de cambio de marco en MT-ATP6. Esto provoca una inserción de C en la posición 8612 que da como resultado una proteína truncada de solo 36 aminoácidos de longitud y dos polimorfismos de un solo nucleótido T> C en las posiciones 8610 y 8614 que dan como resultado un tramo de citosina homopolimérico . [14]
Otra característica común de la deficiencia del complejo V mitocondrial es la miocardiopatía hipertrófica . Esta afección se caracteriza por un engrosamiento ( hipertrofia ) del músculo cardíaco que puede provocar insuficiencia cardíaca . [13] La mutación m.8528T> C ocurre en la región superpuesta de los genes MT-ATP6 y MT-ATP8 y se ha descrito en múltiples pacientes con miocardiopatía infantil. Esta mutación cambia el codón de iniciación en MT-ATP6 a treonina , así como un cambio de triptófano a arginina en la posición 55 de MT-ATP8 . [15] [16] Las personas con deficiencia del complejo V mitocondrial también pueden tener un patrón característico de rasgos faciales, que incluyen una frente alta, cejas curvas, comisuras externas de los ojos que apuntan hacia abajo ( fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo ), un puente de la nariz prominente , orejas de implantación baja, labios delgados y mentón pequeño ( micrognatia ). [13]
Síndrome de Leigh
Se sabe que las variantes patogénicas del gen mitocondrial MT-ATP6 causan el síndrome de Leigh asociado al mtDNA , un trastorno cerebral progresivo que suele aparecer en la infancia o la niñez temprana. Los niños afectados pueden experimentar retraso en el desarrollo , debilidad muscular, problemas de movimiento o dificultad para respirar. [6] Otras variantes que se sabe que causan el síndrome de Leigh asociado al mtDNA incluyen MT-TL1 , MT-TK , MT-TW , MT-TV , MT-ND1 , MT-ND2 , MT-ND3 , MT-ND4 , MT-ND5 , MT-ND6 y MT-CO3 . Las anomalías en la generación de energía mitocondrial dan como resultado trastornos neurodegenerativos como el síndrome de Leigh , que se caracteriza por la aparición de síntomas entre los 12 meses y los tres años de edad. Los síntomas se presentan con frecuencia después de una infección viral e incluyen trastornos del movimiento y neuropatía periférica , así como hipotonía , espasticidad y ataxia cerebelosa . Aproximadamente la mitad de los pacientes afectados mueren de insuficiencia respiratoria o cardíaca a la edad de tres años. El síndrome de Leigh es un trastorno de herencia materna y su diagnóstico se establece mediante pruebas genéticas de los genes mitocondriales antes mencionados, incluido MT-ATP6. [17] Las mutaciones del gen MT-ATP6 asociadas con el síndrome de Leigh cambian un bloque de construcción del ADN ( nucleótido ) en el gen MT-ATP6. El cambio genético más común reemplaza el nucleótido timina por guanina en la posición 8993 (escrito como T8993G). Las mutaciones que causan el síndrome de Leigh alteran la función o estabilidad del complejo ATP sintasa , inhibiendo la producción de ATP y alterando la fosforilación oxidativa . Aunque el mecanismo exacto no está claro, los investigadores creen que la fosforilación oxidativa alterada puede conducir a la muerte celular debido a la disminución de la energía disponible en la célula. Ciertos tejidos que requieren grandes cantidades de energía, como el cerebro, los músculos y el corazón, parecen especialmente sensibles a la disminución de la energía celular. La muerte celular en el cerebro probablemente causa los cambios característicos en el cerebro que se observan en el síndrome de Leigh, que contribuyen a los signos y síntomas de la afección. La muerte celular en otros tejidos sensibles también puede contribuir a las características del síndrome de Leigh. Una mutación heteroplasmática T → C MT-ATP6 en la posición 9185 da como resultado la sustitución de una leucina altamente conservada por prolina en el codón 220 y una mutación heteroplasmática T → C sin sentido en la posición 9191 convirtió una leucina altamente conservada en una prolina en la posición 222 del polipéptido , que conduce a un fenotipo de tipo Leigh . La mutación T9185C resultó en un fenotipo leve y reversible , con el 97% de las muestras de sangre y músculo del paciente reflejando la mutación. La mutación T9191C presentó un fenotipo mucho más severo que resultó en la muerte del paciente a los 2 años. [18]
Síndrome NARP
Algunas de las mutaciones del gen ATP6 que causan el síndrome de Leigh también son responsables de una afección similar, pero menos grave, llamada neuropatía, ataxia y retinosis pigmentaria (NARP). [19] Se ha identificado una pequeña cantidad de mutaciones en el gen MT-ATP6 en personas con NARP. Cada una de estas mutaciones cambia un nucleótido en el gen MT-ATP6. Como en el síndrome de Leigh, el cambio genético más común asociado con NARP reemplaza el nucleótido timina con guanina en la posición 8993 (escrito como T8993G). Las mutaciones que causan NARP alteran la estructura o función de la ATP sintasa , reduciendo la capacidad de las mitocondrias para producir ATP. Aunque los efectos precisos de estas mutaciones no están claros, los investigadores continúan investigando cómo los cambios en el gen MT-ATP6 interfieren con la producción de ATP y conducen a debilidad muscular, pérdida de visión y otras características de NARP. [6]
Necrosis estriatal bilateral familiar
Una condición llamada necrosis estriatal bilateral familiar, que es similar al síndrome de Leigh, también puede resultar de cambios en el gen MT-ATP6. En los pocos casos notificados con estas mutaciones, los niños afectados han presentado retraso en el desarrollo, problemas de movimiento y coordinación, tono muscular débil ( hipotonía ) y un tamaño de la cabeza inusualmente pequeño ( microcefalia ). Los investigadores no han determinado por qué las mutaciones de MT-ATP6 dan como resultado esta combinación de signos y síntomas en niños con necrosis estriatal bilateral. [6]
Se ha demostrado que MT-ATP6 tiene 20 interacciones proteína-proteína binarias , incluidas 17 interacciones co-complejas. MT-ATP6 parece interactuar con SP1 . [20]
La Fundación de Investigación SENS ha publicado un artículo que detalla la expresión alotópica exitosa del ADN de reemplazo para el gen MT-ATP6 en el ADN nuclear de la célula. [21]
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre el síndrome de Leigh asociado al ADN mitocondrial y NARP
- MT-ATP6 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .