MUTYH ( mutY DNA glicosilasa ) es un gen humanoque codifica una DNA glicosilasa , MUTYH glicosilasa. Participa en la reparación del daño oxidativo del ADN y es parte de lavía de reparación por escisión de bases . La enzima escinde las bases de adenina de la cadena principal del ADN en sitios donde la adenina se empareja de manera inapropiada con guanina, citosina u 8-oxo-7,8-dihidroguanina, una forma común de daño oxidativo del ADN.
MUTYH | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | MUTYH , MYH, mutY ADN glicosilasa, homólogo mutY (E. coli) | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 604933 MGI : 1917853 HomoloGene : 8156 GeneCards : MUTYH | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 1: 45,33 - 45,34 Mb | Crónicas 4: 116,81 - 116,82 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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La proteína se localiza en el núcleo y las mitocondrias. Las mutaciones en este gen dan como resultado una predisposición hereditaria al cáncer de colon y estómago. Se han encontrado múltiples variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen. [5]
Ubicación y estructura
MUTYH tiene su locus en el brazo corto (p) del cromosoma 1 (1p34.1), desde el par de bases 45,464,007 al par de bases 45,475,152 (45,794,835–45,806,142). El gen está compuesto por 16 exones y tiene un tamaño de 546 aminoácidos [6] y es de aproximadamente 7,1 kb. [7] La presencia de reticulación por disulfuro da lugar a una estructura cristalina compleja del ADN-MUTY. [8] La estructura de la proteína del gen MUTYH tiene su N-terminal en el 5 'y el C-terminal en el 3'. Dentro de la N-terminal. Hay una hélice-horquilla-hélice y una pseudohélice-horquilla-hélice contenida dentro del N-terminal, además de un motivo de racimo de hierro
Mecanismo
La reparación del daño oxidativo del ADN es el resultado de un esfuerzo colaborativo de MUTYH, OGG1 y MTH1. El gen MUTYH actúa sobre la base de adenina que tiene un emparejamiento de A a 8-oxoG, mientras que OGG1 (en el cromosoma 3 (3p26.2) parte de la vía de reparación de la escisión de la base) detecta y actúa sobre el 8-oxoG, eliminándolo. [9] [10] El efecto resultante de la acción de los genes da como resultado la corrección de las mutaciones de transversión realizadas por el emparejamiento incorrecto G: C, T: A. TP53 regula transcripcionalmente MUTYH y se puede suponer que puede actuar potencialmente como un regulador de p53. [11]
Expresión
MUTYH se sobreexpresa en las células T CD4, la próstata , el colon y el recto. Existe evidencia de expresión de MUTYH en tejidos de riñón, intestino, sistema nervioso y músculos. [6]
Interacciones proteicas
Se ha demostrado que MUTYH interactúa con la proteína de replicación A1 , [12] PCNA [12] y APEX1 . [12]
La escisión de las bases provoca la formación de un espacio apurínico / apirimidínico ( sitio AP ). Estos sitios de brecha son de naturaleza mutagénica y requieren una enmienda constante e inmediata y esto se logra mediante la participación activa de complejos de proteínas que reparan el sitio de brecha AP a través de vías de reparación de parche cortas y largas. La vía de reparación del parche corto emplea POLB ( ADN polimerasa beta ), APE1, XRCC1 , PARP1 con la adición de los genes LIG1 o LIG3 . Cuando se produce una inserción de un nucleótido, la enzima AP endonucleasa (APEX / APE1) corta los pares de bases no coincidentes en el sitio AP y esto provoca la evolución de 5'dRP (5 'desoxirribosa fosfato), un grupo de bloqueo terminal, y 3 '-OH (extremo hidroxilo 3'). Se requiere POLB para eliminar el 5'dRP, y lo hace mediante actividad enzimática, a saber, polimerasa y dRP liasa. La ADN ligasa se utiliza para sellar los fragmentos después de que la escisión de dRP provoque la formación de 5'PO4 que es necesaria para formar los enlaces fosfodiéster del ADN. El propósito de PARP1 y XRCC1 en la vía de reparación de rotura de una sola hebra es estabilizar las hebras de ADN mientras se reparan, sintetizan, rellenan los huecos y se ligan. PARP1 actúa como agente de contratación de XRCC1. El sellado con muescas de las hebras se logra mediante la formación de LIG1 (ADN ligasa 1) y / o complejo LIG3 / XRCCI que se unen al extremo procesado de las hebras corregidas y restablecen la conformación original de la hebra. La reparación de parche largo entra en juego cuando hay más nucleótidos involucrados, que van de 2 a 12. Se hipotetiza que la polimerasa 𝜹 (POLD) y la polimerasa 𝛆 (POLE), asistidas por el PCNA ( antígeno nuclear de células en proliferación ) junto con el factor de replicación C (RFC) que actúa como estabilizador y coloca nucleótidos recién sintetizados en la cadena de ADN. Ambas polimerasas reparan el ADN empleando el mecanismo de síntesis de desplazamiento de cadena. Este mecanismo ocurre aguas abajo de una hebra de ADN y el 5 'se transforma en un "intermedio de aleta" provocando su "desplazamiento". La FEN1 ( endonucleasa 1 específica de la estructura del colgajo ), una nucleasa, elimina la hebra desplazada y esto da como resultado una hebra ligable de ADN. La reparación con parche largo, como la reparación con parche corto, incluye el uso de APE1 y PARP1 y LIG1. La vía de reparación está determinada parcialmente por la cantidad de ATP presente después de la eliminación del extremo fosfato de desoxirribosa. Se prefiere la vía de reparación del parche largo en condiciones de baja concentración de ATP, mientras que se prefiere la vía de reparación corta en concentraciones altas de ATP. [13]
Otras interacciones notables incluyen MUTYH y la proteína de replicación A es una proteína de unión de una sola hebra que previene el recocido del ADN durante la replicación, también juega un papel como activador para la reparación de daños en el ADN. Existe una relación hipotética entre la interacción de proteínas de reparación de desajustes (MMR) como MSH 2,3 y 6, MLH1, PMS1 y 2, y MUTYH en la que el resultado propuesto de su asociación es aumentar la susceptibilidad al cáncer. [14]
Interacciones químicas
El gen interactúa con las siguientes sustancias químicas:
a) Tetracloruro de carbono : disminución de la expresión de ARNm de MUTYH
b) Etanol : cuando se trata junto con dronabinol) aumenta la expresión de ARNm de MUTYH. Cuando se usa solo, tiene resultados contradictorios de disminución y aumento del ARNm de MUTYH.
c) Etinilestradiol : cuando se usa solo, aumenta la expresión de ARNm de MUTYH. Cuando se trata junto con tetraclorodibenzo p dioxina, aumenta la expresión de ARNm de MUTYH.
d) Tamoxifeno : afecta a MUTYH [15]
Condiciones relacionadas
La tabla de asociaciones gen-fenotipo resume las enfermedades / condiciones que surgen de mutaciones en MUTYH
Fenotipo / Condición | Modo de herencia |
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Poliposis adenomatosa familiar | Autosómico recesivo [16] |
Pilomatricoma | Mutación somática [17] |
Cáncer gástrico | Mutación somática [18] |
Cáncer endometrial | Mutación de la línea germinal bialélica [19] |
Las mutaciones en el gen MUTYH causan un trastorno autosómico recesivo similar a la poliposis adenomatosa familiar (también llamada poliposis asociada a MUTYH ). Los pólipos causados por MUTYH mutado no aparecen hasta la edad adulta y son menos numerosos que los que se encuentran en pacientes con mutaciones del gen APC . Ambas copias del gen MUTYH están mutadas en individuos que tienen poliposis adenomatosa familiar autosómica recesiva, es decir, las mutaciones del gen MUTYH son bialélicas. Las mutaciones en este gen afectan la capacidad de las células para corregir los errores cometidos durante la replicación del ADN . La mayoría de las mutaciones reportadas en este gen causan la producción de una enzima glicosilasa no funcional o de bajo funcionamiento . Cuando se compromete la reparación por escisión de bases en la célula, se acumulan mutaciones en otros genes, lo que conduce al crecimiento celular excesivo y posiblemente a la formación de tumores. Las dos mutaciones más comunes en los europeos caucásicos son los intercambios de aminoácidos (los componentes básicos de las proteínas) en la enzima. Una mutación reemplaza el aminoácido tirosina con cisteína en la posición 179 (también escrito como p.Tyr179Cys (p.Y179C) o, cuando se describe el cambio de nucleótido, escrito como c.536A> G). La otra mutación común cambia el aminoácido glicina por ácido aspártico en la posición 396 (también escrito como p.Gly396Asp (G396D) o c.1187G> A). [20]
La asociación del gen con el cáncer gástrico es algo indirecta y multifactorial. Cuando un sujeto se infecta con Helicobacter pylori ( H. pylori ), la bacteria provoca la formación de radicales libres de oxígeno que están presentes en la mucosa gástrica y esto aumenta la propensión de los genes a sufrir daño oxidativo. Un estudio de 95 casos de pacientes que tenían cánceres esporádicos, iniciado por la presencia de H. pylori, y dos de los 95 pacientes tenían mutación bialélica del gen MUTYH. Las mutaciones somáticas sin sentido para el primer cáncer identificado ocurrieron en el codón 391, en el que hubo un cambio en las bases de nucleótidos de CCG (codón para el aminoácido prolina) a TCG (codón para el aminoácido serina), mientras que el segundo cáncer tenía un nucleótido. cambio de base en el codón 400 de CAG (codón del aminoácido glutamina) a GGG (codón del aminoácido arginina). Se encontró que las mutaciones estaban muy conservadas en el dominio hidrolasa de Nudix de MUTYH. Estas mutaciones de aminoácidos proporcionan la base para las mutaciones somáticas en el sistema gástrico. [21]
Se ha observado pilomatricoma en un caso que afectaba a dos hermanos que eran descendientes de padres consanguíneos. Los hermanos tenían una inserción homocigótica de 2 pares de bases en el gen MUTYH (exón 13). En consecuencia, se produjo un desplazamiento de marco debido a la inserción y se leyó un codón de parada prematuro en 438 en el gen. El pilomatricoma fue la manifestación fenotípica de esta mutación. También se encontró que uno de los hermanos tenía adenocarcinoma de recto. Cabe señalar que también se investigó CTNNB1, un gen asociado con el pilomatricoma. Sin embargo, no se encontraron mutaciones en este gen, por lo que se descartó como una posible causa de este caso. [22]
Existe una correlación establecida entre el envejecimiento y la elevación de las concentraciones de 8-oxoG, particularmente en órganos que exhiben una proliferación celular reducida, como los riñones, el hígado, el cerebro y los pulmones. [23] La presencia de 8-oxoG también se presenta en grandes concentraciones en pacientes con afecciones neurológicas como la enfermedad de Alzheimer, Parkinson y Huntington. [24] MUTYH causa la formación inmoderada de roturas monocatenarias mediante la reparación por escisión de la base, en condiciones de estrés oxidativo agudo. [25] [26] Cuando las especies de 8-oxoguanina se acumulan y aumentan su concentración en las neuronas, MUTYH responde desencadenando su degeneración. [27]
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
- Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM): 604933
- EntrezGene 4595
- GeneCard
- Síndromes de cáncer colorrectal hereditario
- Base de datos LOVD